SMILES 入门：AI 如何把分子变成字符串

SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System）把分子的二维结构编码成一行字符串。它是化学信息学中最基础的表示——理解它的规则与局限，是做任何分子数据工作的前提。

基本语法

# 【原子】
#   C, N, O, S, P, F, Cl, Br, I    有机子集，可省略方括号
#   [Na+], [Fe+2], [nH], [13C]     需要方括号（电荷、同位素、显式氢）
#   小写 = 芳香原子：c, n, o, s
#
#   CC        乙烷（氢是隐含的）
#   C=C       乙烯
#   C#C       乙炔
#
# 【键】
#   -   单键（通常省略）
#   =   双键
#   #   三键
#   :   芳香键（通常省略，用小写原子表示）
#
# 【分支：用括号】
#   CC(C)C        异丁烷
#   CC(=O)O       乙酸
#   CC(=O)Nc1ccc(O)cc1    对乙酰氨基酚
#
# 【环：用数字标记闭合】
#   C1CCCCC1      环己烷
#   c1ccccc1      苯（芳香写法）
#   C1=CC=CC=C1   苯（凯库勒写法）
#   c1ccc2ccccc2c1  萘（两个环，用不同数字）
#
# 【立体化学】
#   顺反异构：/  和  \
#     F/C=C/F     反式
#     F/C=C\F     顺式
#   手性：@ 和 @@
#     N[C@@H](C)C(=O)O   L-丙氨酸
#     N[C@H](C)C(=O)O    D-丙氨酸
#
# 【断开的组分：用点】
#   CC(=O)[O-].[Na+]     乙酸钠
#   → 【盐、溶剂化物用这种方式表示】
#
# 【常见的记忆点】：
#   环闭合数字可以复用（一个环闭合后数字释放）
#   芳香性由 RDKit 感知，不同写法可以等价

规范化：最重要的概念

# 【同一个分子有无数种 SMILES 写法】
#   苯：c1ccccc1、C1=CC=CC=C1、c1ccc(cc1)、...
#
# 【后果】：
#   直接比较字符串会把同一分子当成不同的
#   → 去重、匹配、连接数据都会出错
#
# 【解决：规范 SMILES（canonical SMILES）】
#   用确定的算法选择唯一的写法

from rdkit import Chem

def canonical(smiles):
    mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
    return Chem.MolToSmiles(mol) if mol else None

print(canonical("c1ccccc1"))       # c1ccccc1
print(canonical("C1=CC=CC=C1"))    # c1ccccc1
# 【相同】

# 【重要提醒】：
#   1) 【规范算法是工具特定的】
#      RDKit 的规范 SMILES 与 OpenBabel 的可能不同
#      → 【跨工具比较必须用同一个工具规范化】
#
#   2) 规范化【不】处理：
#      - 盐型（CC(=O)[O-].[Na+] vs CC(=O)O）
#      - 互变异构体
#      - 不同的质子化态
#      → 【这些需要专门的标准化流程】（见 046）
#
#   3) 立体化学的处理
#      Chem.MolToSmiles(mol, isomericSmiles=False)
#      会去掉立体信息 —— 【有时需要，但要明确】

# 【实践建议】：
#   数据入库时统一规范化并存储规范 SMILES
#   → 之后所有的匹配、去重都基于它

SMILES 的信息含量与局限

最需要注意的两个局限：SMILES 不含三维信息（做对接或三维建模时必须另外生成构象，见 049《构象生成入门》）；SMILES 表示的是「一个」互变异构体或质子化态，而分子在溶液中可能是多种形式的平衡。

SMARTS：用于子结构匹配的扩展

# SMILES 描述【具体的分子】
# SMARTS 描述【一类结构模式】

from rdkit import Chem

# 基本用法
patt = Chem.MolFromSmarts("c1ccccc1")          # 苯环
mol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Nc1ccc(O)cc1")
print(mol.HasSubstructMatch(patt))              # True
print(mol.GetSubstructMatches(patt))            # 匹配的原子索引

# SMARTS 特有的语法：
#   *          任意原子
#   [C,N]      碳或氮
#   [!C]       非碳
#   [#6]       原子序数 6（碳），包括芳香与脂肪
#   [CX4]      四价碳（sp3）
#   [OH]       带一个氢的氧（羟基）
#   [NX3;H2,H1;!$(NC=O)]   非酰胺的伯胺或仲胺
#   ~          任意键
#   @          环键
#   [r5]       五元环中的原子
#   $(...)     递归 SMARTS
#
# 【常用的官能团模式】：
PATTERNS = {
    "羧酸": "[CX3](=O)[OX2H1]",
    "伯胺": "[NX3;H2;!$(NC=O)]",
    "酰胺": "[NX3][CX3](=[OX1])",
    "酯": "[CX3](=O)[OX2H0][#6]",
    "硝基": "[NX3+](=O)[O-]",
    "卤代烷": "[CX4][F,Cl,Br,I]",
    "芳香羟基": "[OX2H][c]",
    "迈克尔受体": "[CX3]=[CX3][CX3]=[OX1]",   # 共价弹头（见 379）
}

def count_groups(smiles):
    mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
    if mol is None:
        return None
    return {name: len(mol.GetSubstructMatches(Chem.MolFromSmarts(p)))
            for name, p in PATTERNS.items()}

# 【SMARTS 是结构警示过滤的基础】（见 069）
# 【写 SMARTS 的建议】：
#   1) 写完后一定要在正例与反例上测试
#   2) 注意芳香性：c 与 C 不等价
#   3) 用 [#6] 而非 C 可以同时匹配芳香与脂肪碳

常见陷阱

• 解析失败静默返回 None：必须检查，否则后续操作会抛出难以理解的错误；
• 芳香性的感知差异：不同工具对某些环系（如某些杂环）的芳香性判断可能不同——跨工具传递数据时要注意；
• 立体化学未指定：SMILES 中不写 @ 表示「未指定」而非「没有手性」——生成三维构象时会随机分配；
• 盐与混合物：用 . 分隔的多组分，建模时通常要去掉抗衡离子（见 047《去盐与去重复》）；
• 过长的 SMILES：大分子（如多肽、大环）的 SMILES 可能很长，某些工具有长度限制；
• 特殊字符的转义：SMILES 中的 \ 在字符串处理中要注意转义（Python 中用原始字符串）。

延伸资源

• SELFIES：032《SELFIES 入门》；InChI：033《InChI 与 InChIKey》；分子图：034《分子图表示》；
• 分子标准化：046《分子标准化》；构象生成：049《构象生成入门》；RDKit：013《RDKit Cookbook》。