分子指纹是什么：从结构编码到相似性搜索

分子指纹把分子结构编码成固定长度的向量，让「比较分子」变成「比较向量」。它是化学信息学中最实用的工具之一——而且在很多任务上，认真调优的指纹基线至今仍难以被深度学习超越。

三大类指纹

各类指纹的生成

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import rdFingerprintGenerator, MACCSkeys, Descriptors
import numpy as np

mol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Nc1ccc(O)cc1")

# ---- Morgan / ECFP（最常用）----
morgan_gen = rdFingerprintGenerator.GetMorganGenerator(
    radius=2, fpSize=2048)
fp_morgan = morgan_gen.GetFingerprint(mol)          # 位向量
fp_count = morgan_gen.GetCountFingerprint(mol)      # 【计数版本】

# ---- FCFP（用药效团特征而非原子类型）----
inv_gen = rdFingerprintGenerator.GetMorganFeatureAtomInvGen()
fcfp_gen = rdFingerprintGenerator.GetMorganGenerator(
    radius=2, fpSize=2048, atomInvariantsGenerator=inv_gen)
fp_fcfp = fcfp_gen.GetFingerprint(mol)
# 【FCFP 更抽象】：把「氢键供体」这类特征而非具体元素编码
# → 更容易发现骨架不同但功能相似的分子

# ---- RDKit 拓扑指纹 ----
rdkit_gen = rdFingerprintGenerator.GetRDKitFPGenerator(
    minPath=1, maxPath=7, fpSize=2048)
fp_rdkit = rdkit_gen.GetFingerprint(mol)

# ---- 原子对指纹 ----
ap_gen = rdFingerprintGenerator.GetAtomPairGenerator(fpSize=2048)
fp_ap = ap_gen.GetFingerprint(mol)
# 编码「原子对 + 拓扑距离」→ 【对分子形状敏感】

# ---- 拓扑扭转指纹 ----
tt_gen = rdFingerprintGenerator.GetTopologicalTorsionGenerator(fpSize=2048)
fp_tt = tt_gen.GetFingerprint(mol)

# ---- MACCS（167 位，可解释）----
fp_maccs = MACCSkeys.GenMACCSKeys(mol)

# ---- 物化描述符 ----
desc = Descriptors.CalcMolDescriptors(mol)          # 返回 dict

# ---- 转成 numpy 数组 ----
def fp_to_array(fp):
    arr = np.zeros((fp.GetNumBits(),), dtype=np.int8)
    from rdkit import DataStructs
    DataStructs.ConvertToNumpyArray(fp, arr)
    return arr

位向量 vs 计数指纹

# 【位向量】（binary）：
#   某个子结构【出现过】就置 1
#   丢失了「出现几次」的信息
#
# 【计数指纹】（count）：
#   记录每个子结构出现的次数
#
# 【什么时候用计数】：
#   - 子结构的数量与性质相关时
#     如：分子中有几个羟基，影响溶解度
#   - 【用树模型时通常计数更好】
#
# 【什么时候用位向量】：
#   - 相似性比较（Tanimoto 有标准定义）
#   - 需要节省内存
#   - 【大规模筛选时位运算更快】
#
# 【实践建议】：
#   相似性搜索 → 位向量
#   机器学习 → 【两种都试】，常常计数略好

关键参数的影响

# 【半径的影响】：
#   radius=1（ECFP2）：只看直接邻居 → 太局部
#   radius=2（ECFP4）：【标准选择】
#   radius=3（ECFP6）：更大的邻域 → 更特异但更稀疏
#
#   【经验】：
#     相似性搜索：radius=2
#     机器学习：radius=2 或 3，可以试
#     【半径越大，位向量越稀疏，小数据上越容易过拟合】

# 【位数的影响】：
#   位数太小 → 哈希碰撞多 → 不同的子结构映射到同一位
#   → 信息损失

# 检查碰撞率
from rdkit.Chem import rdFingerprintGenerator

def collision_rate(mols, radius=2, fpSize=2048):
    gen = rdFingerprintGenerator.GetMorganGenerator(
        radius=radius, fpSize=fpSize)
    ao = rdFingerprintGenerator.AdditionalOutput()
    ao.AllocateBitInfoMap()
    unique_envs, used_bits = set(), set()
    for m in mols:
        gen.GetFingerprint(m, additionalOutput=ao)
        info = ao.GetBitInfoMap()
        for bit, envs in info.items():
            used_bits.add(bit)
            for env in envs:
                unique_envs.add((m.GetAtomWithIdx(env[0]).GetSymbol(), env))
    return len(used_bits), fpSize

# 【经验】：
#   2048 位对多数场景够用
#   化学空间很大时用 4096 或更多

指纹的选择依据

# 【按任务选择】
#
# 相似性搜索（找相似的分子）：
#   → 【ECFP4 位向量 + Tanimoto】（见 039）
#     这是事实标准
#
# 骨架跃迁（找结构不同但功能相似的）：
#   → 【FCFP】或【药效团指纹】
#     更抽象，不拘泥于具体元素
#
# 机器学习（性质预测）：
#   → 【ECFP 计数版 + RDKit 描述符】
#     指纹提供局部结构，描述符提供全局性质
#     → 【这个组合是最实用的基线】（见 131）
#
# 需要可解释：
#   → MACCS（每一位有明确含义，见 038）
#   → 或 ECFP + 位到子结构的映射
#
# 关注分子形状：
#   → 原子对指纹、拓扑扭转指纹
#
# 三维相关任务：
#   → 需要构象的三维指纹（见 049）
#
# 【一个实用的组合特征】：
def combined_features(smiles_list):
    import numpy as np
    from rdkit import Chem
    from rdkit.Chem import rdFingerprintGenerator, Descriptors

    morgan = rdFingerprintGenerator.GetMorganGenerator(radius=2, fpSize=2048)
    DESC = ["MolWt", "MolLogP", "TPSA", "NumHDonors", "NumHAcceptors",
            "NumRotatableBonds", "RingCount", "FractionCSP3",
            "NumAromaticRings", "HeavyAtomCount", "NHOHCount", "NOCount"]
    X = []
    for s in smiles_list:
        m = Chem.MolFromSmiles(s)
        if m is None:
            X.append(np.zeros(2048 + len(DESC)))
            continue
        fp = np.array(morgan.GetCountFingerprint(m).ToList())
        d = np.array([getattr(Descriptors, n)(m) for n in DESC])
        X.append(np.concatenate([fp, np.nan_to_num(d)]))
    return np.array(X)

延伸资源

• Morgan 指纹：036《Morgan Fingerprint 入门》；ECFP 详解：037《ECFP 指纹详解》；MACCS：038《MACCS Keys》；
• Tanimoto：039《Tanimoto 相似性》；分子图：034《分子图表示》；Chemprop：131《Chemprop / D-MPNN 论文精读》。