蛋白结构预测是 AI 生物学中进展最快、也最有共识的方向。跟进这个领域的关键是理解几个核心基准与指标——它们决定了「什么算做得好」。
核心基准
| 基准 | 内容 | 特点 |
|---|---|---|
| CASP | 两年一次的盲测竞赛 | 金标准——预测时真实结构尚未公开 |
| CAMEO | 持续的自动评测 | 每周更新，跟踪新发布的 PDB 结构 |
| PoseBusters | 蛋白-配体复合物 | 强调物理有效性 |
| CAPRI | 蛋白-蛋白复合物 | 界面预测 |
| PDB 时间划分 | 用某日期后的结构测试 | 防止训练数据泄漏 |
CASP 的盲测设计是它的核心价值：预测提交时，真实结构还没有公开——这从根本上排除了数据泄漏的可能。相比之下，用已公开的 PDB 结构做测试，永远存在「模型是否见过」的疑问。
关键指标
# ---- GDT-TS（Global Distance Test - Total Score）----
# CASP 的主要指标，0~100
# 计算：在不同距离阈值（1、2、4、8 Å）下
# 能对齐的残基百分比的平均
#
# > 90 接近实验精度
# 70~90 正确的折叠，细节可用
# 50~70 大体正确的折叠
# < 50 折叠可能错误
#
# ---- TM-score ----
# 0~1，衡量整体折叠的相似性
# > 0.5 通常认为是相同的折叠
# > 0.9 非常接近
# 【对蛋白长度不敏感】—— 这是它优于 RMSD 的地方
#
# ---- RMSD ----
# 直观但【对长度敏感】
# 长蛋白的 RMSD 天然更大
# → 【不适合跨蛋白比较】
#
# ---- lDDT ----
# 基于局部距离差异，不需要全局对齐
# → 【对柔性区域更稳健】
# → pLDDT 就是模型对它的预测
#
# ---- DockQ（复合物）----
# 综合界面 RMSD、配体 RMSD、接触保真度
# > 0.8 高质量
# 0.49~0.8 中等
# 0.23~0.49 可接受
# < 0.23 失败
#
# ---- 配体姿势：RMSD ≤ 2 Å + 物理有效性 ----
# 【PoseBusters 的重要贡献】：
# 只看 RMSD 是不够的
# 必须同时检查键长键角、空间冲突、立体化学
# → 【很多深度学习方法的 RMSD 达标率
# 在加上有效性检查后大幅下降】方法演进的脉络
| 阶段 | 代表 | 关键突破 |
|---|---|---|
| 同源建模 | Modeller、SWISS-MODEL | 依赖模板 |
| 接触预测 | 共进化分析方法 | 从 MSA 提取接触 |
| 端到端预测 | AlphaFold2（见 112《AlphaFold2 论文精读》） | MSA 与结构联合优化 |
| 开放复现 | RoseTTAFold、OpenFold（见 114《RoseTTAFold 论文精读》、117《OpenFold》） | 社区可用 |
| 无 MSA | ESMFold（见 116《ESMFold 论文精读》） | 语言模型替代 MSA |
| 全原子复合物 | AlphaFold3、RFAA（见 113《AlphaFold3 论文精读》、115《RoseTTAFold All-Atom》） | 统一建模多种分子 |
| 开放可商用 | Boltz、Chai-1（见 120《Boltz-1 技术报告精读》、122《Chai-1 技术报告精读》） | 产业可用 |
| 结构 + 亲和力 | Boltz-2（见 121《Boltz-2 技术报告精读》） | 向决策靠拢 |
解读排行榜时要问的问题
# 【蛋白结构预测领域特有的陷阱】
#
# 1) 【训练数据的截止日期】
# 模型训练用了哪个日期之前的 PDB？
# 测试集的结构是什么时候发布的？
# → 【测试结构在训练截止日期之前 = 可能泄漏】
# → 这是最重要的检查
#
# 2) 【是否使用了模板】
# 用模板 vs 不用模板，难度完全不同
# → 同源结构可用时，任务简单得多
# → 【比较时必须统一设置】
#
# 3) 【MSA 的深度】
# 有深 MSA 的蛋白容易预测
# → 报告应该分层：
# 深 MSA / 浅 MSA / 无 MSA 各自的表现
#
# 4) 【测试集的难度分布】
# 容易的靶标（有近缘模板）与
# 困难的靶标（新颖折叠）
# → 平均值会掩盖这个差异
#
# 5) 【复合物预测的额外问题】
# - 界面是否在训练集中出现过？
# - 【抗体-抗原是公认的难点】（见 364）
# - 弱瞬时相互作用预测不可靠
#
# 6) 【配体姿势的物理有效性】
# RMSD 达标但物理不合理的姿势
# 在实际使用中是没有价值的
# → 【必须看 PoseBusters 通过率】
# 【最可信的证据】：
# CASP 的盲测结果
# → 因为提交时真实结构尚未公开对药物发现的实际意义
- 结构预测的进展扩大了结构基设计的适用范围：过去没有结构的靶点现在可以尝试；
- 但预测结构用于对接仍有明显折扣：apo 样构象、侧链取向不可靠（见 112《AlphaFold2 论文精读》）；
- 复合物预测是更有价值的方向：直接预测蛋白-配体复合物，绕过「预测 apo 结构再对接」的两步误差累积；
- 亲和力预测才是真正的需求：结构再准，不知道结合强度也无法排序候选分子——这是 Boltz-2 等工作的方向（见 121《Boltz-2 技术报告精读》）；
- 许可是产业界的实际约束：AF3 不能商用，Boltz 的 MIT 许可让这个能力真正可用。
跟进这个领域的建议
# 【关注的优先级】
#
# 高优先级：
# □ CASP 的结果（两年一次）
# □ 【PoseBusters 类的严格评测】
# □ 开源可商用模型的进展（Boltz、Chai）
# □ 亲和力预测的进展
#
# 中优先级：
# □ CAMEO 的持续评测
# □ 复合物预测的方法
# □ 抗体特异的方法（见 364）
#
# 低优先级：
# □ 单序列预测的微小改进
# □ 只在旧基准上的提升
#
# 【一个实用的做法】：
# 在自己关心的靶点上，
# 用几个方法各跑一遍，比较：
# - 结构的一致性
# - 能否复现已知的共晶结合模式
# - 用于对接的效果
# → 【这比读十篇论文更能告诉你该用什么】关键要点
- CASP 的盲测设计从根本上排除了数据泄漏，是最可信的证据；
- 解读排行榜必须查训练截止日期、是否用模板、MSA 深度分层；
- 配体姿势只看 RMSD 不够——必须看 PoseBusters 的物理有效性通过率；
- 对药物发现而言，复合物预测与亲和力预测比 apo 结构预测更有价值。
延伸资源
- AlphaFold2：112《AlphaFold2 论文精读》；AlphaFold3：113《AlphaFold3 论文精读》；Boltz：120《Boltz-1 技术报告精读》、121《Boltz-2 技术报告精读》；
- 分子性质导航：026《Papers with Code 分子性质预测导航》；姿势验证：096《Binding Pose》；结构应用：343《用 AlphaFold Server 预测无结构靶点》。