Boltz-1 技术报告精读：开放结构预测模型的能力边界

Boltz-1（MIT 团队，2024）是第一个在 MIT 许可下完全开放（代码 + 权重 + 训练细节）的 AlphaFold3 级模型。它的技术意义重要，但真正改变局面的是许可——它让产业界第一次能合法地把 AF3 级能力用于商业药物发现。

为什么许可是关键

模型	代码	权重	商用
AlphaFold3	开放（有条件）	需申请	禁止
Chai-1	开放	开放	有条件（见 122《Chai-1 技术报告精读》）
Boltz-1 / Boltz-2	开放	开放	MIT，无限制
RFAA	开放	开放	允许（见 115《RoseTTAFold All-Atom》）

对工业界用户，「能不能商用」是先于「准确度高多少」的问题。一个准确度略低但可商用的模型，实际价值高于一个更准但不能用的模型。

能力范围

• 蛋白（含多链复合物）；
• 小分子配体：通过 SMILES 或 CCD 编码指定；
• DNA / RNA；
• 修饰残基：磷酸化、糖基化等；
• 共价连接：可指定共价键（对共价抑制剂建模有用，见 379《共价抑制剂设计》）；
• 口袋约束：可以指定配体应该结合在哪些残基附近——这是很实用的功能，能把已知的生物学信息注入预测。

安装与使用

pip install boltz

# 输入用 YAML 描述（比 FASTA 灵活得多）
# input.yaml:
#   version: 1
#   sequences:
#     - protein:
#         id: A
#         sequence: MKTAYIAKQRQISFVKSHFSRQLEERLGLIEVQ
#     - ligand:
#         id: B
#         smiles: "CC(=O)Nc1ccc(O)cc1"
#
#   # 可选：口袋约束
#   constraints:
#     - pocket:
#         binder: B
#         contacts: [[A, 45], [A, 78], [A, 123]]

boltz predict input.yaml --use_msa_server --out_dir results/

# 常用参数：
boltz predict input.yaml \
  --use_msa_server \
  --recycling_steps 5 \
  --diffusion_samples 5 \
  --sampling_steps 200 \
  --output_format mmcif \
  --out_dir results/

# --use_msa_server  用远程 MMseqs2 搜 MSA（敏感序列勿用）
# --diffusion_samples  采样多少个结构（多采样看一致性）
# --recycling_steps    循环回收次数

# 输出：
#   predictions/<name>/<name>_model_0.cif   预测结构
#   confidence_<name>_model_0.json          置信度指标
#   pae_<name>_model_0.npz                  PAE 矩阵
#   plddt_<name>_model_0.npz                pLDDT

共价与修饰的建模

# 共价抑制剂（见 379）
# input.yaml:
#   version: 1
#   sequences:
#     - protein:
#         id: A
#         sequence: MKT...C...QRQ
#     - ligand:
#         id: L
#         smiles: "C=CC(=O)N1CCC(CC1)Nc1ncnc2[nH]ccc12"
#   constraints:
#     - bond:
#         atom1: [A, 797, SG]        # Cys797 的硫
#         atom2: [L, 1, C2]          # 配体的迈克尔受体碳
#
# → 模型会在该约束下建模共价复合物

# 修饰残基
#   sequences:
#     - protein:
#         id: A
#         sequence: MKTAYSAKQRQ
#         modifications:
#           - position: 6
#             ccd: SEP               # 磷酸丝氨酸
#
# 这类能力对以下场景很重要：
#   - 共价抑制剂的结合模式
#   - 磷酸化依赖的相互作用
#   - 糖基化对抗体结构的影响

置信度指标

import json

with open("results/predictions/x/confidence_x_model_0.json") as f:
    conf = json.load(f)

print("confidence_score:", conf["confidence_score"])   # 综合分
print("ptm:", conf["ptm"])                             # 整体 TM 预测
print("iptm:", conf["iptm"])                           # 界面 TM 预测
print("ligand_iptm:", conf.get("ligand_iptm"))         # 配体界面
print("complex_plddt:", conf["complex_plddt"])
print("chains_ptm:", conf["chains_ptm"])

# 判读要点：
#   ligand_iptm 是判断配体姿势可信度的核心指标
#   但【高 ligand_iptm 不保证姿势物理合理】
#   → 仍需 PoseBusters 检查（见 096）
#
# 多次采样的一致性检验（最实用的判据）：
#   --diffusion_samples 5
#   然后比较 5 个结构中配体位置的 RMSD
#   一致 → 可信；分散 → 不可信

实际表现

• 接近但通常不及 AF3：在 PoseBusters 等公开基准上，Boltz-1 的表现与 AF3 有差距但不大；
• 相对传统对接：在给定口袋约束的情况下，与 Vina/GNINA 各有胜负，不是碾压性的优势；
• 物理有效性：与所有此类模型一样，需要 PoseBusters 检查——通过率不是 100%；
• 不预测亲和力：Boltz-1 只给结构。这正是 Boltz-2 要解决的问题（见 121《Boltz-2 技术报告精读》）；
• 速度：GPU 上单个中等大小复合物数分钟，比传统对接慢但可接受。

实用建议

• 用口袋约束：如果已知结合位点，务必用 pocket 约束——这显著提高姿势预测质量，且符合真实场景（口袋通常已知）；
• 多次采样看一致性：--diffusion_samples 5 或更多，比较结果的分散程度；
• 敏感序列不要用 --use_msa_server：序列会发到外部服务器。可预先用本地 MMseqs2 生成 MSA 并通过 YAML 指定；
• 与传统对接交叉验证：两类方法原理不同，一致的结果更可信（见 346《比较 DiffDock、Vina、GNINA》）；
• 做物理检查：PoseBusters + smina 局部优化。

延伸资源

• Boltz-2：121《Boltz-2 技术报告精读》；Chai-1：122《Chai-1 技术报告精读》；AlphaFold3：113《AlphaFold3 论文精读》；
• 方法对比：346《比较 DiffDock、Vina、GNINA》；姿势验证：096《Binding Pose》。