Meeko：AutoDock Vina 配体和受体准备流程

Meeko 是 AutoDock 团队开发的 Python 工具，用于把配体和受体转换成 PDBQT 格式。它取代了依赖 Python 2 的老旧 MGLTools 脚本，是现在 Vina/AutoDock 流程的标准准备工具。

PDBQT 格式：为什么需要它

# PDBQT = PDB + Q（部分电荷）+ T（原子类型）
#
# 它比 PDB 多了两类信息：
#   1) 每个原子的部分电荷（Gasteiger 电荷）
#   2) AutoDock 的原子类型（区分芳香碳、氢键供受体等）
#
# 还多了柔性定义：
#   ROOT / BRANCH / ENDBRANCH / TORSDOF
#   → 定义了哪些键可以旋转，以及旋转的树状结构
#
# 这就是为什么不能简单用 OpenBabel 转格式：
#   OpenBabel 能生成 PDBQT，但柔性树的定义
#   和原子类型分配可能与 AutoDock 的预期不一致
#   → 建议用 Meeko（见 107 的对比）
#
# 注意：
#   PDBQT 中氢原子被合并（非极性氢并入重原子）
#   → 这是 AutoDock 的「united atom」处理
#   → 只保留极性氢（连在 N、O 上的）

配体准备

pip install meeko

# 命令行：从 SDF（必须已含三维坐标与氢）
mk_prepare_ligand.py -i ligand.sdf -o ligand.pdbqt

# 批量处理多分子 SDF
mk_prepare_ligand.py -i ligands.sdf --multimol_outdir pdbqt_out/

# 大环化合物（见 098）
mk_prepare_ligand.py -i macrocycle.sdf -o out.pdbqt --macrocycle

# 保留特定键为刚性
mk_prepare_ligand.py -i lig.sdf -o out.pdbqt --rigid_macrocycles

# Python API（推荐用于流程集成）
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem
from meeko import MoleculePreparation, PDBQTWriterLegacy

mol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Nc1ccc(O)cc1")
mol = Chem.AddHs(mol)
params = AllChem.ETKDGv3()
params.randomSeed = 0xf00d
AllChem.EmbedMolecule(mol, params)
AllChem.MMFFOptimizeMolecule(mol)

prep = MoleculePreparation()
setups = prep.prepare(mol)
for setup in setups:
    pdbqt_string, ok, err = PDBQTWriterLegacy.write_string(setup)
    if ok:
        with open("ligand.pdbqt", "w") as f:
            f.write(pdbqt_string)
    else:
        print("失败:", err)

准备配体时最容易犯的错

• 忘记生成三维坐标：Meeko 不做构象生成，输入必须已有三维坐标。从 SMILES 直接转会失败或给出平面结构；
• 忘记加氢：必须先 Chem.AddHs() 再嵌入三维坐标，顺序反了会导致氢的位置错误；
• 质子化态错误：Meeko 不改变输入的质子化态。羧酸应该是去质子的（COO⁻），碱性胺应该是质子化的（NH₃⁺）——这需要在准备 SDF 时用 Dimorphite-DL 等工具处理（见 046《分子标准化》）；
• 立体化学丢失：从 SMILES 到三维时，未指定的手性中心会随机分配。应该明确指定或枚举所有立体异构体；
• 互变异构体：不同互变异构体的氢键供受体角色不同，会影响对接结果。

受体准备

# 新版 Meeko 提供受体准备工具
mk_prepare_receptor.py \
  --read_pdb receptor_fixed.pdb \
  -o receptor \
  -p \
  --box_center 11.2 23.4 -5.7 \
  --box_size 22 22 22

# 参数说明：
#   -p              输出 PDBQT
#   --box_center    对接盒子中心
#   --box_size      盒子尺寸（Å）
#   → 同时生成 receptor.box.txt（Vina 配置文件）

# 用参考配体自动定盒子
mk_prepare_receptor.py \
  --read_pdb receptor.pdb -o receptor -p \
  --box_enveloping reference_ligand.sdf \
  --padding 5.0

# 重要前提：
#   输入的 PDB 必须已经修复过（见 105）
#   Meeko 不做补缺失残基、加氢等工作
#
# 标准流程：
#   PDB 下载 → PDBFixer 修复 → PROPKA 定质子化态
#   → Reduce 优化氢 → Meeko 转 PDBQT

柔性侧链

# 指定受体的某些侧链为柔性
mk_prepare_receptor.py \
  --read_pdb receptor.pdb -o receptor -p \
  --flexres "A:TYR:123,A:LEU:145"

# 输出两个文件：
#   receptor_rigid.pdbqt  刚性部分
#   receptor_flex.pdbqt   柔性侧链

# 对接时：
vina --receptor receptor_rigid.pdbqt \
     --flex receptor_flex.pdbqt \
     --ligand ligand.pdbqt ...

# 什么时候需要柔性侧链：
#   - 已知某些残基在配体结合时会改变构象
#   - 不同共晶结构中该侧链取向差异大
#   - 口袋入口有「门控」残基
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# 代价：
#   每个柔性侧链增加搜索空间
#   → 通常最多指定 3~5 个，且要增大 exhaustiveness
#   → 超过这个数量，搜索质量会明显下降
#
# 替代方案：
#   用多个受体构象做集合对接（ensemble docking）
#   构象来自不同的晶体结构或 MD 快照
#   → 通常比柔性侧链更可靠

从 PDBQT 转回可用格式

# 对接结果是 PDBQT，需要转回 SDF 才能用 RDKit 分析
#
# 关键：直接用 OpenBabel 转会丢失键级信息
#      （PDBQT 不含键级）
#      → 芳香性、双键位置可能错误
#
# Meeko 的正确做法：用原始分子的模板恢复
from meeko import PDBQTMolecule, RDKitMolCreate

pdbqt_mol = PDBQTMolecule.from_file("docked.pdbqt", skip_typing=True)
rdkit_mols = RDKitMolCreate.from_pdbqt_mol(pdbqt_mol)

from rdkit import Chem
w = Chem.SDWriter("docked.sdf")
for m in rdkit_mols:
    if m is not None:
        w.write(m)
w.close()

# 命令行版本：
#   mk_export.py docked.pdbqt -o docked.sdf
#
# 这一步很重要 —— 用错工具会得到化学上错误的分子

完整流程小结

步骤	工具
1. 修复蛋白	PDBFixer（见 105《PDBFixer》）
2. 质子化态	PROPKA / PDB2PQR / Reduce
3. 受体转 PDBQT	mk_prepare_receptor.py
4. 配体标准化与质子化	RDKit + Dimorphite-DL（见 046《分子标准化》）
5. 生成三维构象	RDKit ETKDG（见 279《OpenEye Omega》）
6. 配体转 PDBQT	mk_prepare_ligand.py
7. 对接	Vina / GNINA
8. 结果转 SDF	mk_export.py

延伸资源

• PDBFixer：105《PDBFixer》；OpenBabel：107《OpenBabel 转格式》；
• Vina 1.2：098《AutoDock Vina 1.2》；实战：336《用 AutoDock Vina 跑 Docking》；构象生成：279《OpenEye Omega》。