GNINA 论文精读：CNN 打分如何改变传统 Docking

GNINA（Koes 组）把三维卷积神经网络引入对接打分。它的核心思想是：不用人工设计的能量项，而是让 CNN 从复合物的三维结构直接学习「这个姿势像不像真的」。

方法：体素化 + 3D CNN

# 表示方法
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# 1) 把结合位点划分成三维格点（如 24×24×24 Å，0.5 Å 分辨率）
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# 2) 每个格点记录附近原子的「密度」
#    不同原子类型用不同的通道：
#      蛋白侧：C、N、O、S、芳香碳、氢键供体、受体...
#      配体侧：同样的分类
#    → 得到一个多通道的三维张量（类似彩色 3D 图像）
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# 3) 用 3D 卷积网络处理这个张量
#    卷积核学习局部的空间模式
#    （如「疏水碳靠近疏水碳」「供体正对受体」）
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# 4) 输出两个预测：
#    CNNscore:    该姿势是「好姿势」的概率（分类）
#    CNNaffinity: 预测的结合亲和力（回归）
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# 训练数据：
#   CrossDocked2020（见 240）—— 交叉对接生成的大量姿势，
#   每个姿势有与原生姿势的 RMSD 标注
#   → 正样本：RMSD ≤ 2 Å；负样本：RMSD > 4 Å

关键设计选择

• 用交叉对接数据而非只用晶体结构：这是方法的关键。只用晶体结构训练，模型只见过「正确姿势」，学不会区分好坏。交叉对接提供了大量质量各异的姿势作为负样本；
• 数据增强：对同一复合物做随机旋转与平移，让模型学习旋转不变性（3D CNN 本身不具备旋转等变性）；
• 两个输出头：姿势分类与亲和力回归共享特征提取器，多任务学习；
• 集成多个模型：GNINA 默认使用多个 CNN 模型的集成，提高稳定性。

三种使用模式

模式	CNN 的作用	相对速度
none	不用（等价 smina）	1×
rescore	经验打分搜索，CNN 只对最终姿势重打分	约 2×
refinement	CNN 参与姿势精修	约 20×
all	全程 CNN 参与搜索	最慢

rescore 是性价比最优的模式：用快速的经验打分做搜索（生成候选姿势），只用 CNN 做最后的排序——这样既获得了 CNN 的判别力，又避免了 CNN 在搜索循环中的高昂成本。

论文报告的结果与后续评估

• 姿势预测的改善是扎实的：在多个测试集上，CNN 重打分把 top-1 姿势 RMSD ≤ 2 Å 的成功率相对纯 Vina/smina 提高了可观的幅度。这是 GNINA 最可靠的贡献；
• 虚拟筛选富集的改善因体系而异：在某些靶点上明显，某些上几乎没有。不应期待它普遍解决打分函数问题；
• 亲和力预测的相关性有限：CNNaffinity 与实测活性的相关性仍然不高——这与所有基于结构的活性预测方法面临同样的困难（见 095《Docking Score》）。

数据泄漏的质疑

# 对基于结构的 ML 打分函数的普遍质疑（见 238）
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# 核心问题：
#   多项独立研究发现，在 PDBbind、DUD-E 等基准上，
#   「只用配体特征、完全不看蛋白」的模型
#   也能取得接近的成绩
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# 含义：
#   模型可能在学「什么样的配体通常有活性」
#   而非「这个配体与这个蛋白如何相互作用」
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# 对 GNINA 的具体影响：
#   - 姿势预测任务受影响较小
#     （因为它判断的是几何合理性，配体本身信息不足以判断）
#   - 亲和力预测任务受影响较大
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# 必要的对照：
#   评估任何基于结构的 ML 打分函数时，
#   都应同时报告「只用配体特征」的基线
#   → 差距不大 = 结构信息未被真正利用

三个分数的正确用法

• minimizedAffinity：经验打分（kcal/mol），越负越好；
• CNNscore：姿势可信度（0～1），不是亲和力；
• CNNaffinity：CNN 预测的亲和力（pK 尺度），越大越好；
• 推荐的组合方式：先用 CNNscore 过滤掉姿势不可信的结果（如 < 0.5），再在剩余的里按 CNNaffinity 或经验打分排序。混用这三个是常见的误用（见 337《用 GNINA 做 Rescoring》）。

训练分布偏置

• 训练数据来自 PDB 中的复合物：因此对与训练分布相近的蛋白家族表现更好，对新颖靶点或罕见家族要谨慎；
• 姿势由 smina 生成：模型可能过度适应 smina 的搜索偏好，对其它来源的姿势（如 DiffDock 生成的）判别力可能下降；
• 应对：在自家靶点上用已知活性/非活性分子验证富集效果，而非直接采信公开基准的成绩。

工程上的贡献

除算法外，GNINA 的几个工程改进对实用性影响很大：

• 直接读 PDB/SDF：不必转 PDBQT，省掉一个高频出错的环节；
• --autobox_ligand：用参考配体自动定盒子，消除了手工填坐标这个常见错误源；
• GPU 加速：让 CNN 打分在实用速度内完成；
• 开源：完整代码与预训练模型可用。

延伸资源

• 工具实战：183《GNINA》、337《用 GNINA 做 Rescoring》；训练数据：240《CrossDocked2020》；
• 打分函数：095《Docking Score》；泄漏问题：238《PDBbind》、241《DUD-E》。