ProteinMPNN 论文精读：逆折叠模型为什么改变蛋白设计流程

ProteinMPNN（Dauparas 等, Science 2022）解决的是逆折叠问题：给定蛋白主链骨架，设计能折叠并稳定该骨架的氨基酸序列。它已成为 RFdiffusion 等骨架生成方法之后的常用序列设计模块。

核心贡献

• 结构条件生成序列：模型输入残基之间的几何关系，输出每个位置的氨基酸分布。
• 快且稳健：相比传统能量函数搜索，能更快生成大量候选序列。
• 适配多场景：单体、复合物界面、对称设计都可作为输入约束。

边界

• ProteinMPNN 不负责生成新骨架；骨架来自实验结构、Rosetta、RFdiffusion 等。
• 设计序列能否表达、折叠、结合和实现功能，仍需 AF2/结构过滤与实验验证。
• 对 binder 设计，界面几何和负设计同样关键，不能只看序列概率。

延伸资源

• 论文：Dauparas et al., Science 2022；配套：151《RFdiffusion》。