GraphDTA 论文精读：DTA 预测为什么不能只换药物表示

GraphDTA（Nguyen 等，Bioinformatics 2021）把药物-靶点亲和力（DTA）预测中的药物表示从 SMILES 字符串换成了分子图。改进是真实的——但这篇论文更重要的价值在于它引出的问题：DTA 任务的评测设置本身有多大问题。

模型结构

# GraphDTA 的架构很直接：
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#   药物侧：分子图 → GNN（GCN/GAT/GIN/组合）→ 药物向量
#   蛋白侧：氨基酸序列 → 1D CNN → 蛋白向量
#   融合：  拼接两个向量 → 全连接层 → 预测亲和力
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# 相对 DeepDTA（见 140）的唯一改动：
#   药物侧从「SMILES 字符 CNN」换成「分子图 GNN」
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# 报告的结果：
#   在 Davis 与 KIBA 数据集上，MSE 降低、CI 提高
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# 【论文自己的结论】：
#   图表示优于字符串表示
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# 但这个结论需要放在更大的背景下看

更根本的问题：蛋白侧太弱

侧	GraphDTA 的处理	问题
药物	分子图 + GNN	合理
蛋白	氨基酸序列 + 1D CNN	丢失了几乎所有结构信息

这是整类 DTA 方法的共同短板。结合发生在三维的结合口袋中，而一维序列的 CNN 很难学到「哪些残基构成口袋、它们在空间上如何排列」。把药物侧从字符串升级到图，却不动蛋白侧——改进的空间从一开始就受限。

评测设置的关键问题

# Davis 与 KIBA 数据集的结构：
#   Davis: 68 个药物 × 442 个激酶 = 约 3 万个测量
#   KIBA:  2111 个药物 × 229 个靶点
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# 【关键】：这是一个「矩阵」，不是独立样本
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# 随机划分的后果：
#   同一个药物的其它靶点数据在训练集中
#   同一个靶点的其它药物数据在训练集中
#   → 模型可以学「这个药物平均活性高」
#     和「这个靶点平均容易被抑制」
#   → 【不需要真正理解相互作用就能得高分】
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# 验证方法（很有说服力的对照实验）：
#   基线 1：只用药物 ID 的平均值预测
#   基线 2：只用靶点 ID 的平均值预测
#   基线 3：药物均值 + 靶点均值（类似矩阵分解）
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#   → 多项研究发现，这些【平凡基线】
#     在随机划分下就能取得接近深度模型的成绩
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# 正确的划分（TDC 提供，见 133）：
#   cold drug:    测试集药物在训练集中完全没出现
#   cold protein: 测试集靶点在训练集中完全没出现
#   cold both:    两者都没出现
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#   → 在这些设置下，所有方法的性能都【大幅下降】
#   → 而这才是实际部署时面对的情形

# 【读 DTA 论文时应该问】：
#   1) 用了什么划分？
#   2) 有没有报告平凡基线的成绩？
#   3) cold split 下的结果是多少？
# 三个问题都答不上来的论文，结论要打折扣

实现要点

import torch
import torch.nn as nn
from torch_geometric.nn import GINConv, global_mean_pool

class GraphDTA(nn.Module):
    def __init__(self, num_features_drug=78, num_features_prot=25,
                 embed_dim=128, output_dim=128, dropout=0.2):
        super().__init__()
        # 药物侧：GIN
        nn1 = nn.Sequential(nn.Linear(num_features_drug, embed_dim),
                            nn.ReLU(), nn.Linear(embed_dim, embed_dim))
        self.conv1 = GINConv(nn1)
        nn2 = nn.Sequential(nn.Linear(embed_dim, embed_dim),
                            nn.ReLU(), nn.Linear(embed_dim, embed_dim))
        self.conv2 = GINConv(nn2)
        self.fc_drug = nn.Linear(embed_dim, output_dim)

        # 蛋白侧：embedding + 1D CNN
        self.embed_prot = nn.Embedding(num_features_prot + 1, embed_dim)
        self.conv_prot = nn.Conv1d(embed_dim, 32, kernel_size=8)
        self.fc_prot = nn.Linear(32 * 121, output_dim)

        # 融合
        self.fc1 = nn.Linear(2 * output_dim, 1024)
        self.fc2 = nn.Linear(1024, 512)
        self.out = nn.Linear(512, 1)
        self.dropout = nn.Dropout(dropout)
        self.relu = nn.ReLU()

    def forward(self, data):
        x, edge_index, batch = data.x, data.edge_index, data.batch
        x = self.relu(self.conv1(x, edge_index))
        x = self.relu(self.conv2(x, edge_index))
        x = global_mean_pool(x, batch)
        xd = self.relu(self.fc_drug(x))

        xt = self.embed_prot(data.target)
        xt = self.relu(self.conv_prot(xt.permute(0, 2, 1)))
        xt = self.relu(self.fc_prot(xt.flatten(1)))

        xc = torch.cat([xd, xt], dim=1)
        xc = self.dropout(self.relu(self.fc1(xc)))
        xc = self.dropout(self.relu(self.fc2(xc)))
        return self.out(xc)

# 【务必同时实现的对照基线】：
def trivial_baseline(train_df, test_df):
    """只用药物均值与靶点均值预测"""
    global_mean = train_df["y"].mean()
    drug_mean = train_df.groupby("drug_id")["y"].mean()
    prot_mean = train_df.groupby("prot_id")["y"].mean()

    preds = []
    for _, row in test_df.iterrows():
        d = drug_mean.get(row["drug_id"], global_mean)
        p = prot_mean.get(row["prot_id"], global_mean)
        preds.append((d + p) / 2)
    return preds

# 如果深度模型打不过这个基线，
# 说明它没有学到真正的相互作用

评价指标的选择

• MSE / RMSE：常用，但对异常值敏感；
• CI（Concordance Index）：衡量排序一致性，比 MSE 更贴近实际需求（我们通常关心排序而非绝对值）；
• Spearman / Pearson：相关性；
• 关键提醒：整体相关性高不代表在单个靶点内的排序好。DTA 数据跨靶点的活性范围很宽，跨靶点的方差会让整体相关性看起来很好——应该分靶点计算相关性并报告分布；
• 实际关心的问题：对某个靶点，模型能否把真正的活性分子排在前面？这需要按靶点分组评价。

这一系列工作的价值与局限

	价值	局限
方法	确立了 DTA 的深度学习范式	蛋白侧表示过于简化
表示	验证了图优于字符串	提升幅度受限于整体架构
评测	提供了可比较的基准	划分方式导致高估
实用性	可做大规模粗筛	不能替代对接或实验

现在的更好方向：用蛋白语言模型表示（见 143《ESM-2 论文精读》）或直接用结构（见 113《AlphaFold3 论文精读》、121《Boltz-2 技术报告精读》）替代序列 CNN——把蛋白侧的信息量补上，才是这类方法的主要改进空间。

延伸资源

• DeepDTA：140《DeepDTA 论文精读》；MolTrans：141《MolTrans 论文精读》；DTI 模型：157《AI DTI 预测模型》；
• TDC 划分：133《TDC 论文精读》；Benchmark 陷阱：169《Benchmark 陷阱》；ESM-2：143《ESM-2 论文精读》。