AI DTI 预测模型：序列、图、结构和知识图谱各解决不同问题

药物-靶点相互作用（DTI）预测有多条技术路线。它们不是「新旧替代」的关系，而是解决不同问题、适用不同场景——理解这一点比追踪最新模型更重要。

四条路线的对比

各路线的适用场景

# ---- 序列基（DeepDTA、GraphDTA 类，见 139、140）----
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# 适合：
#   - 【需要处理海量组合】
#     如：1 万个化合物 × 500 个靶点 = 500 万对
#   - 靶点没有结构
#   - 快速的初步排除
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# 不适合：
#   - 需要理解结合机理
#   - 精细的活性排序
#   - 新颖靶点（训练分布外）
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# 改进方向：
#   用 ESM-2 表示替代序列 CNN（见 143）
#   → 显著提升蛋白侧的信息量

# ---- 结构基 ----
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# 包括：
#   传统对接（见 095、097）
#   深度学习对接（见 101）
#   AF3 类复合物预测（见 113、121）
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# 适合：
#   - 【理解为什么结合】
#   - 指导结构改造
#   - 选择性分析（比较靶点与脱靶的口袋）
#   - 有结构的靶点
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# 不适合：
#   - 超大规模筛选（速度）
#   - 无结构的靶点
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# 【关键优势】：
#   它给出的是【可验证的机理假设】
#   而非只是一个分数
#   → 化学家可以据此设计实验

# ---- 知识图谱 ----
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# 构建：
#   节点：药物、靶点、疾病、副作用、通路、基因
#   边：已知的相互作用、适应症、不良反应
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# 方法：
#   知识图谱嵌入（TransE、RotatE 等）
#   图神经网络
#   路径推理
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# 适合：
#   - 【药物重定位】：已上市药物的新适应症
#   - 发现间接关联
#   - 整合异质证据
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# 不适合：
#   - 【全新化合物】——不在图中，无法推理
#   - 需要定量活性
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# 【根本局限】：
#   知识图谱只包含【已知】的关系
#   → 预测本质上是「补全」而非「发现」
#   → 【严重偏向研究充分的药物与靶点】

DTI 评测的核心问题

# 【这是整个领域最需要注意的地方】
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# 问题：数据是「矩阵」而非独立样本
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#   药物 × 靶点的矩阵中，
#   随机划分会让同一药物/靶点的其它数据留在训练集
#   → 模型可以学「边际分布」而非「相互作用」
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# 【必做的对照实验】：
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#   基线 A：只用药物 ID 的平均活性
#   基线 B：只用靶点 ID 的平均活性
#   基线 C：矩阵分解（协同过滤）
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#   如果深度模型没有显著超过这些基线，
#   说明它没学到真正的相互作用
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# 【必用的划分方式】（见 133）：
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#   cold drug     新化合物 → 【虚拟筛选场景】
#   cold protein  新靶点  → 【靶点外推场景】
#   cold both     两者都新 → 最严格
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#   实际部署时面对的通常是 cold drug：
#   我们有一批新合成的化合物，想知道它们打不打某个靶点
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# 【现实】：
#   在 cold protein 设置下，
#   现有方法的性能普遍大幅下降
#   → 「预测新靶点的配体」仍是未解决的问题

def evaluate_with_baselines(train_df, test_df, model_preds):
    """DTI 评测必须包含的对照"""
    import numpy as np
    from scipy.stats import spearmanr

    gm = train_df["y"].mean()
    dmean = train_df.groupby("drug")["y"].mean()
    pmean = train_df.groupby("protein")["y"].mean()

    base_d = test_df["drug"].map(dmean).fillna(gm).values
    base_p = test_df["protein"].map(pmean).fillna(gm).values
    base_dp = (base_d + base_p) / 2
    y = test_df["y"].values

    for name, pred in [("药物均值", base_d), ("靶点均值", base_p),
                       ("两者平均", base_dp), ("模型", model_preds)]:
        r = spearmanr(y, pred).correlation
        rmse = np.sqrt(((y - pred) ** 2).mean())
        print(f"{name:10s} Spearman={r:.3f}  RMSE={rmse:.3f}")
    # 【模型必须显著优于前三个，结果才有意义】

组合使用的分级策略

# 实际项目中，应该组合使用而非二选一
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# 场景：从 100 万化合物库中找某靶点的苗头
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# 第 1 级：【规则过滤】（秒级）
#   性质范围、结构警示 → 剩 30 万
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# 第 2 级：【配体相似性】（分钟级）
#   如果有已知配体，做相似性搜索 → 富集
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# 第 3 级：【序列基 DTI 模型】（小时级）
#   快速打分排序 → 剩 3 万
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# 第 4 级：【对接】（数小时~天）
#   → 剩 3000
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# 第 5 级：【结构基精化】
#   GNINA 重打分、相互作用核对 → 剩 300
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# 第 6 级：【MM/GBSA 或 Boltz-2】（见 126、121）
#   → 剩 100
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# 第 7 级：【人工审查】
#   药化专家看结构 → 剩 30
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# 第 8 级：【实验验证】
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# 【关键设计原则】：
#   每一级用【不同原理】的方法
#   → 避免同一种偏倚被层层放大
#   → 如果所有级别都用类似的模型，
#     它们会犯相同的错误
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# 知识图谱在这个流程中的位置：
#   不在筛选链条上，而是【平行的信息源】
#   用于：发现该靶点的其它已知调节剂、
#         相关通路的药物、可重定位的候选

什么时候用知识图谱方法

• 药物重定位：已上市药物找新适应症——这是知识图谱最有价值的应用，因为药物已知、安全性已知，只需找新的靶点/适应症关联；
• 整合异质证据：把表达、遗传、临床、文献信息放进同一个框架；
• 发现间接关联：药物 A → 靶点 B → 通路 C → 疾病 D 这样的多跳路径；
• 不适合：全新化合物（不在图中）、需要定量活性、新靶点（关系少）；
• 必须注意的偏倚：图中的关系密度反映的是研究热度，而非生物学重要性——热门药物和靶点的连接多，容易被预测出更多新关联。

延伸资源

• DeepDTA：140《DeepDTA 论文精读》；GraphDTA：139《GraphDTA 论文精读》；MolTrans：141《MolTrans 论文精读》；
• ESM-2：143《ESM-2 论文精读》；对接打分：095《Docking Score》；TDC：133《TDC 论文精读》。