AI 靶点发现模型：从相关信号到因果假设的证据梯度

靶点选择是药物研发中影响最大、最难纠错的决策——选错靶点，后面所有的化学与临床工作都会白费。AI 能加速证据的汇总与假设的生成，但它不能把相关性变成因果性。

证据梯度：核心框架

关键事实：有人类遗传学支持的靶点，临床成功率明显高于没有的。这是靶点选择中最可靠的先验之一——在评估任何 AI 给出的靶点候选时，第一个该问的问题就是「有没有人类遗传学证据」。

各类 AI 方法的定位

# 1) 【文献挖掘与知识图谱】
#    做什么：从海量文献中抽取实体与关系
#    价值：汇总人力无法覆盖的信息
#    局限：
#      - 【偏向研究充分的基因】
#      - 文献中的关系不等于因果
#      - 错误会被传播放大
#    → 用于【发现候选】而非评估强度
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# 2) 【多组学整合】
#    做什么：整合转录组、蛋白组、代谢组
#    价值：跨层次的一致信号更可信
#    局限：
#      - 大部分仍是相关性
#      - 批次效应与技术偏倚
#      - 组织/细胞类型的异质性
#    → 【单细胞数据在这里价值较大】：
#      能定位到具体细胞类型
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# 3) 【CRISPR 筛选分析】
#    做什么：从全基因组筛选中找依赖性基因
#    价值：【直接的因果证据】
#    局限：
#      - 细胞系模型的代表性
#      - 体外与体内的差异
#      - 必需基因（对所有细胞都重要）会带来安全性风险
#    → 【DepMap 是重要的公开资源】
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# 4) 【孟德尔随机化】
#    做什么：用遗传变异作为「自然实验」推断因果
#    价值：【最接近因果的观察性方法】
#    局限：
#      - 需要合适的工具变量
#      - 水平多效性的假设难以完全验证
#      - 反映终生暴露，与药物短期干预不同
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# 5) 【网络与图神经网络方法】
#    做什么：在生物网络上传播信号，预测新关联
#    价值：能发现间接关联
#    局限：
#      - 【网络本身来自已有知识，偏倚被继承】
#      - 预测的关联需要独立验证

必须同时评估的三个维度

# 靶点评估不只是「与疾病有没有关系」
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# 维度一：【疾病相关性】（causality）
#   证据梯度如上
#   核心问题：干预这个靶点能否改变疾病进程？
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# 维度二：【可成药性】（tractability）
#   - 有没有可结合的口袋？（见 091、413）
#   - 属于哪类蛋白？
#     激酶、GPCR、核受体 → 相对好做
#     转录因子、PPI、支架蛋白 → 难
#   - 有没有已知配体或工具化合物？
#   - 适合什么模态？
#     小分子 / 抗体 / 降解剂（见 356）/ 核酸（见 375）
#     → 【「不可成药」常常只是「小分子不可成药」】
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# 维度三：【安全性】（safety）
#   - 敲除动物的表型如何？
#   - 人类功能缺失变异携带者有什么表型？
#     → 【这是最有价值的安全性信号】
#   - 组织表达谱：在哪些正常组织中高表达？
#   - 同家族蛋白的选择性能否实现？
#   - 是否有已知的机制相关毒性？
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# 【三个维度都要过关】
#   相关性很强但不可成药 → 做不了
#   可成药但安全性风险高 → 不该做
#   → 很多「AI 发现的新靶点」在后两个维度上过不了关
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# 【实操建议】：
#   做一张三维度的评分表，
#   每个候选靶点逐项填写并注明证据来源
#   → 比任何单一的 AI 评分有用

可用的公开资源

Open Targets 尤其值得用：它免费、证据可拆解、方法透明——在评估任何商业平台之前，先用它做基线。

常见的失败模式

• 把相关当因果：差异表达最常被误读。疾病组织中某基因上调，可能是疾病的结果、代偿反应，甚至是保护性的——抑制它反而有害；
• 忽略方向性：知道靶点相关，但不知道该激动还是拮抗；
• 模型系统的代表性：细胞系筛选中的依赖性，在体内可能完全不同；
• 只看正面证据：主动搜索反面证据是必要的纪律——失败的临床试验、敲除动物的严重表型；
• 忽略竞争格局：靶点很好但已有五家在做，且进度更快；
• 把「新颖」当优点：没有人做过的靶点，可能是因为别人已经试过并放弃了——需要查清为什么没人做。

延伸资源

• PandaOmics：152《PandaOmics 平台论文精读》；靶点可成药性：413《靶点可成药性 Druggability》；
• PROTAC：356《PROTAC 是什么》；ASO：375《反义寡核苷酸 ASO》；ChEMBL：228《BindingDB》。