AI ADMET 预测模型：多任务学习有用，但不能掩盖实验体系差异

ADMET 预测是 AI 在药物发现中应用最广的场景。多任务学习确实有帮助——但它掩盖不了一个更根本的问题：不同来源的 ADMET 数据往往不可直接比较。

主要终点与建模难度

终点	数据可得性	建模难度	说明
溶解度	较好	中	热力学 vs 动力学溶解度差异大
logP / logD	好	低	计算方法已相当成熟
Caco-2 / MDCK 通透性	中	中	细胞系与实验室差异大（见 086《Caco-2 通透性》）
血浆蛋白结合	中	中	高结合率区间难以精确
肝微粒体稳定性	中	较难	物种差异大
CYP 抑制	较好	中	多个亚型需分别建模
hERG 抑制	较好	中	安全性关键终点
BBB 通透	差	难	标签定义混乱（见 132《MoleculeNet 论文精读》）
生物利用度	差	很难	整合了多个过程
肝毒性	差	很难	机制多样

核心问题：实验体系的差异

# 同一个「终点」，不同来源的数据可能不可比
#
# 例：溶解度
#   动力学溶解度（从 DMSO 储液稀释）
#     vs 热力学溶解度（固体平衡）
#   → 【可能相差几十倍】
#   缓冲液（水、pH 6.8、FaSSIF）不同结果也不同
#
# 例：Caco-2 通透性
#   不同实验室的细胞代次、单层完整性、
#   转运蛋白表达水平都不同
#   → 【同一化合物在不同实验室的 Papp 可能差 2~5 倍】
#
# 例：微粒体稳定性
#   蛋白浓度、NADPH 再生系统、孵育时间、
#   物种（人/大鼠/小鼠/犬）
#   → 数值不可直接混用
#
# 例：hERG
#   自动膜片钳 vs 手动膜片钳 vs 结合实验
#   → 【结合实验与功能实验的结果可能定性不同】
#
# 【后果】：
#   把不同来源的数据混在一起训练，
#   模型学到的一部分是「数据来源的差异」
#   而非化学结构与性质的关系
#
#   → 表现为：
#     - 在混合数据的测试集上看起来还行
#     - 在自家实验室的新数据上表现明显下降
#
# 【应对方法】：
#
# 1) 【最好的做法：只用自家数据】
#    体系一致，虽然数据量少但质量高
#    → 常常比用大量公开数据的模型更实用
#
# 2) 【分层建模】
#    把「数据来源」作为一个特征或随机效应
#    → 让模型显式地建模体系差异
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# 3) 【迁移学习】
#    用公开数据预训练，用自家数据微调
#    → 【这是最实用的折中】
#
# 4) 【只建排序模型】
#    不同体系间绝对值不可比，但排序可能一致
#    → 改做排序任务（见 155）

多任务学习的价值与边界

为什么有用：ADMET 各终点之间有共同的物理化学基础（亲脂性、分子大小、极性表面积、电荷）——共享表示能让数据少的终点受益；
典型收益：数据量小的终点（几百个样本）提升明显；数据量大的终点收益有限；
负迁移的风险：把不相关的终点放在一起会互相干扰。判断方法：单任务训练与多任务训练逐个比较，有任务变差就说明存在负迁移；
任务分组：比「全部一起训练」更好的做法是把相关的终点分组（如吸收类一组、代谢类一组、毒性类一组）；
不能解决体系差异：多任务学习共享的是化学表示，不能修正数据本身的不一致——这是它的根本边界。

实用的建模流程

import numpy as np
import pandas as pd
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Descriptors, rdFingerprintGenerator
import lightgbm as lgb

# ---- 1) 特征：指纹 + 物化描述符 ----
gen = rdFingerprintGenerator.GetMorganGenerator(radius=2, fpSize=2048)
DESC = ["MolWt", "MolLogP", "TPSA", "NumHDonors", "NumHAcceptors",
        "NumRotatableBonds", "RingCount", "FractionCSP3",
        "NumAromaticRings", "HeavyAtomCount", "NHOHCount", "NOCount"]

def featurize(smiles_list):
    X = []
    for smi in smiles_list:
        m = Chem.MolFromSmiles(smi)
        if m is None:
            X.append(np.zeros(2048 + len(DESC)))
            continue
        fp = np.array(gen.GetFingerprint(m))
        desc = np.array([getattr(Descriptors, d)(m) for d in DESC])
        X.append(np.concatenate([fp, desc]))
    return np.array(X)

# 【ADMET 预测中，物化描述符尤其重要】
#   因为 ADMET 性质很大程度上由这些全局性质决定
#   → 不要只用指纹

# ---- 2) 用对数尺度 ----
#   溶解度: logS
#   通透性: log Papp
#   清除率: log CL
#   → 这些量跨越数量级，必须取对数

# ---- 3) 训练 + 不确定性 ----
def train_with_uncertainty(X, y, n_models=5):
    """用不同种子的集成估计不确定性"""
    models = []
    for seed in range(n_models):
        m = lgb.LGBMRegressor(n_estimators=800, learning_rate=0.05,
                              num_leaves=31, subsample=0.8,
                              colsample_bytree=0.8, random_state=seed,
                              verbose=-1)
        m.fit(X, y)
        models.append(m)
    return models

def predict_with_uncertainty(models, X):
    preds = np.array([m.predict(X) for m in models])
    return preds.mean(axis=0), preds.std(axis=0)

# ---- 4) 适用域检查 ----
def applicability(smiles, train_fps, threshold=0.4):
    from rdkit import DataStructs
    m = Chem.MolFromSmiles(smiles)
    if m is None:
        return 0.0
    fp = gen.GetFingerprint(m)
    sims = DataStructs.BulkTanimotoSimilarity(fp, train_fps)
    return max(sims)

# ---- 5) 分位数回归（给出区间而非点估计）----
q_models = {}
for q in [0.1, 0.5, 0.9]:
    m = lgb.LGBMRegressor(objective="quantile", alpha=q,
                          n_estimators=800, verbose=-1)
    m.fit(X_train, y_train)
    q_models[q] = m
# 【预测区间比点估计对决策更有用】

ADMET 模型的正确用法

用途	可行性
大规模筛选中排除明显有问题的分子	可行——主要价值所在
在类似物中排序	可行
指导结构改造方向	有限——需结合化学知识
替代实验测定	不可行
预测精确数值	不可行
对新化学类型的预测	不可靠——需检查适用域

核心定位：ADMET 模型的价值在于「早期排除」而非「精确预测」。在合成之前排除掉明显会有溶解度或 hERG 问题的分子，就已经创造了很大价值——不需要精确到具体数值。

关键要点

不同来源的 ADMET 数据往往不可直接比较——混合训练会让模型学习「数据来源」；
最实用的折中是公开数据预训练 + 自家数据微调；
多任务学习共享化学表示，但不能修正数据本身的不一致；
价值在早期排除而非精确预测；ADMET 建模中物化描述符不可省。

延伸资源

活性预测：155《AI 活性预测模型》；不确定性：166《不确定性估计》；模型外推性：167《模型外推性》；
Caco-2：086《Caco-2 通透性》；ADME 级联：082《ADME Cascade》；MoleculeNet：132《MoleculeNet 论文精读》。