大语言模型与药物发现：让 LLM 做编排，不要让它装成实验仪器

大语言模型在药物发现中的位置容易被误解。它的合理定位是「编排者与信息处理者」——把工具串起来、把文献读进来、把结果整理出去；而不是「预测器」——直接回答分子的活性或性质。

LLM 能做与不能做

为什么不该让 LLM 直接预测分子性质

# 原因一：【它没有见过足够的定量数据】
#   训练语料中的分子数据大多是文本描述，
#   而非结构化的活性测定值
#
# 原因二：【无法处理精确的结构差异】
#   一个甲基的位置变化可能让活性差 100 倍
#   而 LLM 对 SMILES 的「理解」是 token 级的
#
# 原因三：【会自信地编造】
#   问「这个分子的 logP 是多少」
#   → 它会给出一个看似合理的数字
#   → 但这个数字没有依据
#   → 【比不回答更危险】
#
# 原因四：【有更好的工具】
#   logP:  RDKit Crippen 计算，秒级，有明确定义
#   活性:  专门训练的 QSAR 模型
#   相似性: 指纹 + Tanimoto
#   → 【用确定性工具替代概率性猜测】
#
# 【正确做法】：
#   让 LLM 【调用】这些工具，而非【模仿】它们

# 反例（不要这样做）：
#   prompt = "这个分子 CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 的 logP 是多少？"
#
# 正例：
#   让 LLM 生成并执行代码：
#   from rdkit import Chem
#   from rdkit.Chem import Crippen
#   mol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Nc1ccc(O)cc1")
#   print(Crippen.MolLogP(mol))

编排模式：最有价值的用法

# 让 LLM 作为「协调者」，调用确定性工具

import json
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Descriptors, Crippen, QED

# ---- 定义工具 ----
def calc_properties(smiles: str) -> dict:
    """计算分子的物化性质"""
    mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
    if mol is None:
        return {"error": "无效的 SMILES"}
    return {
        "MW": round(Descriptors.MolWt(mol), 2),
        "logP": round(Crippen.MolLogP(mol), 2),
        "TPSA": round(Descriptors.TPSA(mol), 2),
        "HBD": Descriptors.NumHDonors(mol),
        "HBA": Descriptors.NumHAcceptors(mol),
        "RotB": Descriptors.NumRotatableBonds(mol),
        "QED": round(QED.qed(mol), 3),
    }

def check_alerts(smiles: str) -> dict:
    """检查结构警示"""
    from rdkit.Chem import FilterCatalog
    params = FilterCatalog.FilterCatalogParams()
    params.AddCatalog(FilterCatalog.FilterCatalogParams.FilterCatalogs.PAINS)
    catalog = FilterCatalog.FilterCatalog(params)
    mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
    if mol is None:
        return {"error": "无效的 SMILES"}
    matches = catalog.GetMatches(mol)
    return {"pains_alerts": [m.GetDescription() for m in matches]}

def predict_activity(smiles: str) -> dict:
    """调用训练好的 QSAR 模型"""
    # 【关键】：这里调用的是真正训练过的模型
    pred, unc = qsar_model.predict_with_uncertainty(smiles)
    sim = applicability_check(smiles)
    return {"pActivity": float(pred), "uncertainty": float(unc),
            "max_train_similarity": float(sim),
            "reliable": bool(sim > 0.4)}

TOOLS = {
    "calc_properties": calc_properties,
    "check_alerts": check_alerts,
    "predict_activity": predict_activity,
}

# ---- LLM 决定调用哪些工具，并解释结果 ----
# 用户：「帮我评估这批分子，找出最有希望的」
# LLM：
#   1) 对每个分子调用 calc_properties 与 check_alerts
#   2) 过滤掉有警示、性质超范围的
#   3) 对剩余的调用 predict_activity
#   4) 【整合结果，用自然语言解释权衡】
#
# 【LLM 的价值在第 4 步】：
#   把多维度的数字整理成人能快速理解的判断
#   而所有数字本身来自确定性工具

文献与专利信息抽取

• 这是 LLM 在药物发现中最成熟的应用：从非结构化文本中提取化合物结构、活性数据、实验条件；
• 典型场景：从专利的 Markush 结构与实施例表格中提取化合物与活性；从文献方法部分提取实验条件；
• 必须配套的验证：
  • 抽取的 SMILES 必须用 RDKit 验证；
  • 数值要检查单位与量级是否合理；
  • 抽样人工核对——建立准确率的基线；
  • 记录来源（哪篇文献、哪一页、哪个表）以便追溯。
• 化学结构识别（OCSR）：从图片中识别化学结构是专门的任务，应该用 DECIMER、MolScribe 等专用工具，而非通用 LLM。

使用 LLM 的纪律

# 1) 【任何事实性输出都要验证】
#    文献引用 → 核对是否真实存在
#    数值 → 用工具重算
#    化学结构 → RDKit 解析
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# 2) 【提供准确的上下文】
#    与其让它「回忆」，不如把资料给它
#    → 检索增强（RAG）比纯生成可靠得多
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# 3) 【明确它的角色】
#    在提示中说明：
#    「你的任务是调用工具并整理结果，
#      不要凭记忆回答数值问题」
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# 4) 【保留人的决策权】
#    LLM 给出建议与整理，
#    决策由人做出并记录
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# 5) 【数据安全】
#    【专有的分子结构、靶点信息
#     不应发送到外部 API】
#    → 敏感场景用本地部署的模型
#    → 或先脱敏
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# 6) 【记录可追溯】
#    保存提示、输出、调用的工具与结果
#    → 决策要能解释与复现

# 【一个实用的自检问题】：
#   「如果 LLM 这次的输出是错的，
#     我会怎么发现？」
#   → 答不上来，就说明缺少验证环节

延伸资源

• 多模态：164《多模态模型》；AI 靶点发现：154《AI 靶点发现模型》；
• 论文阅读框架：170《AI 制药论文阅读框架》；可解释性：168《可解释性 AI》。