OpenEye ROCS：形状相似性筛选工具的价值

ROCS（Rapid Overlay of Chemical Structures）是 OpenEye 的三维形状相似性筛选工具。它的核心思想很直接：如果两个分子的三维形状和化学特征分布相似，它们很可能结合同一个口袋——即使它们的二维结构完全不同。这让它成为骨架跃迁和无结构筛选的经典工具。

原理

• 形状叠合：把分子的原子表示成高斯函数，通过刚性叠合最大化两个分子的体积重叠。重叠程度用 Shape Tanimoto 量化（0～1）。
• 化学特征匹配：在形状之上叠加化学特征（氢键供体、受体、疏水、阴离子、阳离子、环），用 Color Tanimoto 量化。
• TanimotoCombo：两者之和（0～2），是最常用的综合排序指标。

TanimotoCombo	解读
> 1.4	非常相似，值得重点关注
1.0～1.4	相似，通常在虚拟筛选的可用区间
< 1.0	相似度有限

什么时候它比对接更合适

• 没有靶点结构：这是最主要的场景。只要有一个已知活性分子作为查询，就能做筛选，完全不需要蛋白结构。
• 对接效果不佳的靶点：某些体系（高度柔性口袋、金属酶、水介导相互作用为主）对接可靠性差，形状匹配反而更稳。
• 骨架跃迁：二维相似性（如 ECFP + Tanimoto）只能找到结构相近的分子；三维形状匹配能找到二维完全不同但空间形状相似的分子，这正是骨架跃迁的定义。
• 速度要求高：比对接快得多，适合超大库的第一道筛选。

关键前提：构象质量

ROCS 做的是刚性叠合，所以每个分子必须预先生成一组构象。构象集合的质量直接决定筛选效果：

• 构象太少 → 漏掉能匹配的构象，假阴性；
• 构象质量差（高能构象、不合理几何）→ 匹配到不真实的形状；
• 通常每个分子生成 50～200 个构象，柔性大的分子需要更多。

这就是 OMEGA（见 279《OpenEye Omega》）作为配套工具存在的原因。用低质量构象跑 ROCS，等于在错误的形状上做匹配。

查询分子的选择

这一步的重要性常被低估：

• 最好用共晶构象：如果有该配体与靶点的复合物结构，直接用结合构象作为查询，比用计算生成的低能构象可靠得多——结合构象往往不是分子的全局最低能构象。
• 用多个查询分子：不同活性分子代表不同的结合模式，用多个查询分别筛选再合并，覆盖面更好。
• 去掉不参与结合的部分：分子中伸向溶剂的取代基对形状匹配是噪声，可考虑截去。

开源替代方案

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem, rdShapeHelpers
from rdkit.Chem.FeatMaps import FeatMaps

# RDKit 的形状比较
ref = Chem.AddHs(Chem.MolFromSmiles(query_smiles))
AllChem.EmbedMultipleConfs(ref, numConfs=100, randomSeed=0xf00d)
AllChem.MMFFOptimizeMoleculeConfs(ref)

probe = Chem.AddHs(Chem.MolFromSmiles(target_smiles))
AllChem.EmbedMultipleConfs(probe, numConfs=100, randomSeed=0xf00d)

# 叠合并计算形状相似性
best = 0
for i in range(ref.GetNumConformers()):
    for j in range(probe.GetNumConformers()):
        AllChem.AlignMol(probe, ref, prbCid=j, refCid=i)
        sim = 1 - rdShapeHelpers.ShapeTanimotoDist(probe, ref, confId1=j, confId2=i)
        best = max(best, sim)
print("best shape similarity:", round(best, 3))

其他开源选项：Shape-it（Silicos-it，高斯形状叠合）、ESP-Sim（静电相似性）、Pharmit（在线药效团 + 形状筛选）。能力上与 ROCS 有差距，主要体现在速度、叠合算法的鲁棒性和化学特征定义的成熟度上，但对中小规模筛选够用。

延伸资源

• 构象生成：279《OpenEye Omega》；平台：277《OpenEye Orion》；
• 骨架跃迁：306《BioSolveIT ReCore》；相似性概念见「分子表示」模块。