insitro 由 Daphne Koller 创立，路线特点是把机器学习、人类遗传学与工程化的细胞模型结合起来做靶点发现。它的核心判断是：药物研发的瓶颈在靶点，而现有的靶点发现方法产生的数据不适合机器学习。
核心问题：为什么现有数据不够用
| 数据来源 | 问题 |
|---|---|
| 公开文献 | 选择性发表，缺失阴性结果，条件不一 |
| 公开数据库 | 人人可得，无差异化；质量参差 |
| 患者样本 | 数量有限，难以做扰动实验 |
| 传统细胞实验 | 通量低，标准化程度不足 |
结论是：要做真正有价值的机器学习，必须自己生产大规模、标准化、包含扰动的数据。这与 Recursion（见 310《Recursion》）的判断一致，只是技术路径不同。
技术组合
- 诱导多能干细胞（iPSC）：把患者细胞重编程为干细胞，再分化成疾病相关的细胞类型（肝细胞、神经元等）。好处是能得到带有患者遗传背景的、可大量扩增的细胞模型，比癌细胞系更接近人体生物学。
- 大规模扰动：CRISPR 筛选、化合物处理，配合多组学与影像读出。
- 人类遗传学锚定：用 GWAS、罕见变异等证据确定研究方向，保证靶点有因果基础。
- 机器学习整合：把遗传学、细胞表型、组学数据联合建模，识别靶点。
靶点发现的因果性问题
这是理解这条路线的关键。绝大多数组学分析给出的是相关性，而药物研发需要因果性：
- 「基因 X 在患病组织中高表达」→ 可能是疾病的原因，也可能是疾病的结果，还可能是共同原因导致的伴随现象。抑制它只在第一种情况下有治疗价值。
- 建立因果性的主要手段：
- 人类遗传学：变异是先天的、随机分配的，不受疾病状态影响，因此方向明确（见 250《Open Targets Genetics》）；
- 扰动实验：主动改变基因表达，观察表型是否改变——这是实验意义上的因果检验；
- 孟德尔随机化：用遗传变异作为工具变量做因果估计。
- 把「遗传学证据 + 扰动实验」结合，是目前最可靠的靶点验证组合。
iPSC 模型的价值与限制
- 价值：带患者遗传背景；可分化成难以获取的细胞类型（如神经元）；可无限扩增；可做同基因对照（用 CRISPR 在同一细胞系上引入/修正变异，这是控制遗传背景差异的关键设计）。
- 限制：分化后的细胞常呈现发育不成熟的表型（如 iPSC 来源的神经元更像胎儿神经元）；缺少组织结构与细胞间相互作用；分化效率与批次差异大；成本高、周期长。
- 类器官可以部分弥补组织结构的缺失，但复杂度和变异性更高。
可借鉴的方法论
- 数据策略先于模型策略：先想清楚「什么数据能回答我的问题、我能不能生产它」，再考虑用什么模型。在错的数据上用最好的模型，不如在对的数据上用简单模型。
- 用遗传学锚定方向：即使不做 iPSC，用 Open Targets 等资源（见 249《Open Targets Platform》、250《Open Targets Genetics》）先筛出有遗传学支持的靶点，就能显著提高后续工作的成功率。
- 同基因对照的设计思想：任何比较实验中，尽可能控制背景差异，只改变要研究的那一个变量。
- 不要止步于相关性：拿到一个「与疾病相关」的基因列表只是开始，必须设计实验检验因果方向。
提示
公司业务、管线与合作变动较快，本文为方向性观察，具体信息请以官方披露为准。靶点发现的核心难题是从相关性走向因果性，遗传学证据 + 扰动实验是目前最可靠的组合。