Atomwise：基于结构的 AI 筛选公司案例

Atomwise 是最早把卷积神经网络用于基于结构的虚拟筛选的公司之一。其核心技术 AtomNet 把蛋白-配体复合物体素化成三维网格，用 3D CNN 学习判断结合与否——这个思路在 2015 年前后是相当超前的，后来被 GNINA（见 183《GNINA》）等开源工具沿用。

AtomNet 的技术思路

• 体素化：把结合位点划分成三维网格，每个格点记录附近的原子类型密度（碳、氮、氧、硫、芳香性、氢键供受体等作为不同「通道」）；
• 3D 卷积：像处理图像一样处理这个三维张量，学习空间模式；
• 训练：用已知的活性/非活性复合物训练分类或打分模型；
• 筛选：对大规模化合物库逐个对接后打分，或直接预测结合可能性。

与经验打分函数相比，CNN 不依赖人工设计的能量项，而是从数据中学习相互作用模式。理论上能捕捉到人工项难以表达的复杂模式。

这条路线的争议

深度学习打分函数在基准上表现亮眼，但受到过实质性质疑，这些质疑对使用者很重要：

• 数据泄漏问题：在 DUD-E（见 241《DUD-E》）等基准上，只用配体特征、完全不看蛋白，神经网络也能取得很高的 AUC。这说明模型可能学的是「活性分子长什么样」的化学偏倚，而非蛋白-配体相互作用。
• PDBbind 上的类似问题（见 238《PDBbind》）：去掉蛋白信息后模型性能下降有限，暗示学到的主要是配体本身的性质与亲和力的统计关联。
• 泛化能力存疑：在训练分布内表现好，换到新的蛋白家族时下降明显。
• 必要的对照实验：评估任何基于结构的深度学习方法，都必须同时报告「只用配体特征」的基线。差距不大就说明结构信息没被真正利用。

这些质疑不否定这条技术路线的价值，但要求更严格的评估纪律——这是整个领域从早期乐观走向成熟的必经过程。

大规模筛选的实践价值

抛开打分函数的争议，这类公司在工程规模化上的实践是有价值的：

• 把筛选规模推到数十亿量级，需要解决分布式计算、数据管道、结果管理等大量工程问题；
• 与学术机构的大规模合作（对多个靶点提供免费筛选），产生了实际的苗头化合物；
• 验证了「计算优先的筛选」在流程上的可行性。

用开源做同样的事

# 完整的大规模结构筛选流程（全开源）

# 1. 结构准备
#    PDBFixer（215）修复 + 质子化态确定

# 2. 重对接验证 —— 必做，RMSD ≤ 2 Å 才继续
#    smina --autobox_ligand ref.sdf ...

# 3. 库准备与过滤
#    ZINC lead-like 子集（230）或 REAL（231）
#    RDKit 做性质过滤 + PAINS/反应性过滤

# 4. 主动学习加速（关键：让十亿级可行）
#    随机抽 100 万对接 → 训 LightGBM → 预筛全库 → 迭代

# 5. 重打分
#    GNINA（183）的 CNN rescore

# 6. 多层过滤
#    PoseBusters 物理有效性检查
#    ProLIF（207）核对是否复现关键相互作用
#    mols2grid（217）人工审查

# 7. 采购与验证
#    Mcule/eMolecules（232、233）核实可得性
#    多样性挑选 20~40 个下单

第 6 步的多层过滤是成败关键：库越大，打分函数的极值越可能是漏洞而非真实信号。只按分数取 top 100 去买，命中率会很低。

延伸资源

• 开源对照：183《GNINA》、182《AutoDock Vina》；基准与陷阱：241《DUD-E》、242《LIT-PCBA》、238《PDBbind》；
• 虚拟筛选流程见「实战流程」模块。