AlphaFold Server 是 DeepMind 提供的免费在线结构预测服务，基于 AlphaFold 3 架构，可预测蛋白、核酸、小分子配体、离子及其复合物。它把 AF3 级的能力开放给了所有人——但使用边界必须先搞清楚，否则容易在项目推进到一半时才发现不能用。
能预测什么
| 体系 | 支持 |
|---|---|
| 单链 / 多链蛋白复合物 | 支持 |
| 蛋白 + DNA / RNA | 支持 |
| 蛋白 + 小分子配体 | 支持（限于预定义的配体列表） |
| 离子与常见辅因子 | 支持 |
| 常见翻译后修饰 | 部分支持 |
| 任意 SMILES 配体 | 不支持 |
「配体限于预定义列表」是最大的实际限制。做小分子药物设计时，你关心的往往是自己设计的新分子，而这些不在列表中——这直接排除了它在常规药物设计流程中的大部分用途。
使用限制
- 每日任务配额：有每日提交数量限制，无法做批量预测。
- 非商业用途：服务条款限制为非商业研究使用。营利机构用于药物研发项目属于商业用途，需要特别注意。这是最容易被忽视也最有风险的一条。
- 数据上传到外部服务：序列信息会离开本地。未公开的靶点序列不应提交。
- 不提供权重：无法本地部署或微调。
- 结果不含 MSA 等中间产物：无法做深度分析。
什么时候必须换方案
| 需求 | 推荐方案 | 理由 |
|---|---|---|
| 商业药物研发 | Boltz（见 192《Boltz》） | MIT 许可，商用无限制 |
| 任意小分子配体 | Boltz / Chai-1（见 193《Chai-1》） | 接受 SMILES 输入 |
| 批量预测 | 本地部署 Boltz / OpenFold | 无配额限制 |
| 敏感序列 | 本地部署任意开源实现 | 数据不出内网 |
| 需要微调 | OpenFold（见 191《OpenFold》） | 可训练 |
| 只要单链蛋白且快 | ESMFold（见 195《ESMFold》） | 秒级、免 MSA |
| 只是查已知蛋白结构 | AlphaFold DB | 已预测好，直接下载 |
「先查 AlphaFold DB」经常被忽略：DeepMind 已经预测了 2 亿多个蛋白的结构并免费开放下载。如果你要的是某个常见物种的天然蛋白，很可能已经有现成结果，不需要自己跑预测。
结果怎么判读
- pLDDT（残基级置信度）：>90 很可信；70～90 骨架大致正确；50～70 需谨慎；<50 通常提示内在无序区——这本身是有用信息，不是失败。
- PAE（残基对误差）：判断域间与链间的相对取向是否可信。各域 pLDDT 都很高但 PAE 差，说明每个域预测得好，但它们之间的排布不可信——这是多域蛋白最常见的情况。
- ipTM：复合物界面的预测质量，>0.8 较可信，<0.6 需谨慎。
- 多次采样看收敛：不同种子给出一致结果才说明预测稳定。
共同的局限
- 预测的是单一构象：蛋白在体内往往有多种构象状态，模型通常给出一个（常偏向数据中常见的那个）。研究构象变化、别构调节时要特别注意。
- 高置信度 ≠ 生物学正确：模型可能自信地给出一个不存在于实际条件下的构象。
- 配体姿势需交叉验证：AF3 类模型给的小分子姿势不等于对接结果，应与传统对接比对并做物理有效性检查。
- 不预测动力学：给的是静态结构，不含运动信息。
提示
服务条款、配额与配体支持范围可能变动，本文为方向性介绍。关键提醒：该服务限非商业使用，商业药物研发项目应改用 Boltz 等许可明确的开源方案；敏感序列不应上传外部服务。
延伸资源
- 教程：019《AlphaFold Server 教程》；开源替代：192《Boltz》、193《Chai-1》、191《OpenFold》、195《ESMFold》；
- 结构预测判读见「结构与模拟」模块。