Generate:Biomedicines：生成式蛋白药物设计案例

Generate:Biomedicines 专注生成式蛋白设计：不是从天然蛋白改造，而是用生成模型从头产生具有指定功能的蛋白序列与结构。它是「蛋白版的生成式 AI」这条路线的代表之一，公开发表过 Chroma 等蛋白生成模型。

蛋白生成与小分子生成的关键差别

这几点差别使得蛋白设计的「设计-验证」闭环比小分子快得多。可以用 AlphaFold/ESMFold 在计算上先筛掉大部分不可行设计（见 196《ProteinMPNN》、197《RFdiffusion》），再高通量表达测试上千个候选。这个闭环速度，是生成式方法在蛋白领域进展相对更快的重要原因。

技术路线

• 骨架生成：用扩散模型等生成三维骨架（RFdiffusion 是开源代表，见 197《RFdiffusion》）；
• 序列设计：给定骨架设计氨基酸序列（ProteinMPNN，见 196《ProteinMPNN》）；
• 联合生成：Chroma 等模型试图同时生成结构与序列，并支持在生成时施加约束（如「要有一个特定的结合位点」「要是对称的」）；
• 条件生成：按功能需求生成——结合特定靶标、具有特定形状、满足特定对称性。

标准的设计-验证管线

# 全开源可复现的三段式管线

# 1) 骨架生成（RFdiffusion，见 197）
./scripts/run_inference.py \
  inference.input_pdb=target.pdb \
  'contigmap.contigs=[A17-145/0 70-100]' \
  'ppi.hotspot_res=[A59,A83,A91]' \
  inference.num_designs=1000

# 2) 序列设计（ProteinMPNN，见 196）
python protein_mpnn_run.py --pdb_path backbone.pdb \
  --num_seq_per_target 48 --sampling_temp "0.1"

# 3) 计算过滤（AlphaFold/ESMFold 回测）
#    判据：设计骨架 vs 预测结构 RMSD < 2 Å
#          pLDDT > 80
#          结合物设计还要看 pAE_interaction < 10

# 4) 实验验证
#    通过计算过滤的设计送高通量表达与结合测试
#    实验命中率通常在个位数到十几个百分点

现实进展与限制

• 已经比较成熟：小型结合蛋白（binder）设计、对称组装体、稳定化已知折叠、motif scaffolding。
• 仍很困难：设计具有催化活性的酶（活性位点的精确几何要求极高）；针对平坦 PPI 界面的高亲和力结合物；需要构象变化的动态蛋白；可成药性（稳定性、可表达性、免疫原性、药代）。
• 设计成功 ≠ 药物成功：一个能高亲和力结合靶标的设计蛋白，距离成为药物还有很长的路——半衰期、给药途径、免疫原性、生产工艺、临床疗效。这与小分子领域「设计出分子只是开始」是一样的道理。
• 免疫原性是生物药特有的大风险：人工设计的序列在人体内可能引发抗药抗体，这个风险目前的预测能力仍有限。

对从业者的启示

• 蛋白设计的核心工具已经开源：RFdiffusion + ProteinMPNN + AlphaFold 的组合能力很强，且完全免费。差异化不在工具，在实验通量与验证能力。
• 计算过滤是关键杠杆：能把实验命中率从千分之几提到百分之十几，靠的就是那几个自洽性判据。
• 做好批量实验的准备：命中率决定了必须一次测几十到上百个设计，实验体系要能支撑这个通量。

延伸资源

• 开源工具：197《RFdiffusion》、196《ProteinMPNN》、195《ESMFold》；
• 同类公司：318《Absci》；蛋白与抗体见「新药模态」模块。