BioSolveIT infiniSee：超大化合物空间搜索平台

infiniSee 是 BioSolveIT 面向超大化学空间的搜索工具。它要解决的问题很具体：Enamine REAL 等按需合成空间已达数百亿量级（见 231《Enamine REAL》），无法枚举、无法全部存储、更无法逐个对接——那怎么在里面找分子？

组合空间的检索思路

关键洞察是：这些超大空间不是任意分子的集合，而是「砌块 × 反应规则」组合生成的。因此不需要枚举出所有产物，而可以在组合结构上直接搜索：

• 把查询分子拆解成对应的片段；
• 在砌块库中搜索与各片段相似的砌块；
• 按反应规则组合，直接生成候选产物；
• 整个过程中从未枚举全库，却能找到全库中最相似的分子。

这类方法（有时称为「组合空间搜索」或 FTrees 类技术）让在数百亿分子中做相似性检索变成秒到分钟级的操作，而不是不可能完成的任务。

三种典型用法

模式	输入	用途
相似性搜索	一个活性分子	找类似物拓展 SAR
骨架跃迁	一个活性分子	找形状相似但骨架不同的分子
片段生长	一个片段 + 生长方向	FBDD 中的片段拓展

它带来的筛选方式转变

传统虚拟筛选是「下载一个库 → 全部对接 → 排序」。超大空间时代这个范式行不通了，取而代之的是两条路线：

• 路线一：先检索后对接（infiniSee 类）。用相似性/形状在超大空间中快速缩小到几万个候选，再对这些做对接。优点是快、成本可控；限制是依赖已有的活性分子作为查询，找不到与已知分子完全不同的新化学型。
• 路线二：主动学习（Deep Docking 类）。对随机抽样的一小部分做对接，训练快速模型，用模型预筛全库，再对高分部分真实对接，迭代若干轮。优点是不依赖已知活性分子；限制是需要多轮计算，且受打分函数质量制约。
• 实践中常常并用：有已知活性分子时用路线一快速起步，同时用路线二探索未知区域。

开源与免费的替代

# 1. Enamine 官方的 REAL Space 搜索（网页，免费额度）
#    直接在组合空间中做相似性检索

# 2. 主动学习筛选的开源实现思路
#    - 从超大库随机抽 100 万个分子
#    - 全部对接（Vina），得到分数
#    - 训练快速模型：ECFP4 + LightGBM/随机森林
#    - 用模型给全库打分，取 top N
#    - 对 top N 真实对接，结果加回训练集
#    - 迭代 3~5 轮

import lightgbm as lgb
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import rdFingerprintGenerator
import numpy as np

gen = rdFingerprintGenerator.GetMorganGenerator(radius=2, fpSize=2048)

def featurize(smiles_list):
    X = []
    for s in smiles_list:
        m = Chem.MolFromSmiles(s)
        X.append(np.array(gen.GetFingerprint(m)) if m is not None
                 else np.zeros(2048))
    return np.array(X)

# 每轮用已对接数据训练，预测未对接部分
model = lgb.LGBMRegressor(n_estimators=500, num_leaves=63)
model.fit(featurize(docked_smiles), docked_scores)
pred = model.predict(featurize(candidate_smiles))
next_round = np.argsort(pred)[:100000]      # 取预测最好的十万个真实对接

超大空间筛选的注意事项

• 假阳性被放大：库越大，打分函数极值越可能是评分漏洞而非真实强结合。必须多层过滤：重打分、物理有效性检查、相互作用指纹核对、人工审查。
• 化学多样性有结构性偏差：组合空间受限于反应类型与砌块，某些骨架大量重复、某些几乎不存在。「空间大」不等于「覆盖均匀」。
• 可合成性仍需确认：按需合成有约 20% 的失败率，交付需 3～4 周，下单应多备候选。
• 成本核算：单个 REAL 分子通常数百美元。挑 30 个和挑 100 个的预算差别很大，而首轮验证的目标是覆盖多个骨架而非买最高分的那几个。

延伸资源

• 超大化学空间：231《Enamine REAL》；同系列：303《BioSolveIT SeeSAR》、306《BioSolveIT ReCore》；
• 对接与重打分：182《AutoDock Vina》、183《GNINA》；采购：232《Mcule》、233《eMolecules》。