反应产物预测：从反应物预测主产物

正向反应预测回答的问题是：给定反应物和条件，会生成什么产物？它与逆合成互补——逆合成提出方案，正向预测验证方案。

为什么需要正向预测

• 验证逆合成建议：逆合成说「A + B → C」，但实际反应可能给出别的产物；
• 位点选择性：分子有多个反应位点时，反应发生在哪里？这是合成中最实际的问题之一；
• 官能团兼容性：分子中其它官能团会不会参与反应或被破坏？
• 副产物预测：会生成什么杂质，影响纯化策略；
• 保护基需求判断：如果某个官能团会干扰，就需要保护。

三类建模方法

方法	思路	特点
基于模板	匹配反应规则并应用	产物化学合法，可解释；受模板库限制
seq2seq	SMILES 到 SMILES 的翻译	灵活；可能不合法
基于图/电子流	预测哪些键断裂、哪些形成	更符合化学直觉，原子守恒天然满足

基于电子流的方法（如 WLDN、GraphRetro 系）在概念上最优雅：它把反应建模为「电子对的重新分配」，直接预测反应中心与键的变化，产物由此推导——这与化学家的思维方式一致，且天然保证原子守恒。

位点选择性：最有实用价值的预测

# 典型问题：一个含多个反应位点的分子，反应会发生在哪？
#
# 例：一个同时含伯胺、仲胺、酚羟基的分子做酰化
#     → 哪个先反应？需不需要保护？
#
# 这类问题在实际合成中极常见，且判断错误代价高

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem

def enumerate_possible_sites(mol_smiles, reaction_smarts):
    """枚举所有可能的反应位点"""
    mol = Chem.MolFromSmiles(mol_smiles)
    rxn = AllChem.ReactionFromSmarts(reaction_smarts)

    products = set()
    for prod_set in rxn.RunReactants((mol,)):
        for p in prod_set:
            try:
                Chem.SanitizeMol(p)
                products.add(Chem.MolToSmiles(p))
            except Exception:
                continue
    return list(products)

# 枚举给出所有「化学上可能」的产物，
# 但不告诉你哪个是主产物 —— 这正是预测模型的价值

# 影响位点选择性的因素：
#   - 亲核性/亲电性强弱
#   - 空间位阻
#   - 电子效应（给电子/吸电子基团）
#   - 反应条件（pH、温度、溶剂）
#   - 动力学 vs 热力学控制

用 ASKCOS 做正向预测

import requests

BASE = "http://localhost/api/v2"

r = requests.post(f"{BASE}/forward/", json={
    "reactants": "Cc1ccc(N)cc1O.CC(=O)Cl",     # 含氨基和酚羟基
    "reagents": "",
    "solvent": "CN(C)C=O",
    "num_results": 5,
})

for p in r.json()["output"]:
    print(f"概率 {p['prob']:.3f}  {p['smiles']}")

# 输出会给出多个可能产物及其概率
# 高概率产物 = 预测的主产物
# 若多个产物概率接近 → 选择性差，可能需要保护基

怎么读预测结果

• 看概率分布而非只看第一名：如果第一名概率 0.9、第二名 0.05，说明选择性好；如果前两名都是 0.4，说明可能得到混合物。
• 概率不是产率：模型给的是「在训练数据中，这类反应最常生成什么产物」的统计，不是实际产率预测。
• 检查原子守恒：seq2seq 类模型可能给出不守恒的产物。
• 结合化学直觉判断：模型的输出应该与你对反应机理的理解一致；不一致时要么模型错了，要么你发现了值得注意的情况。

能力边界

• 只在训练数据覆盖的反应类型上可靠：USPTO 等数据集中常见的反应（酰胺偶联、Suzuki、还原胺化）预测较准；罕见反应或新反应不行。
• 条件敏感性建模不足：同样的反应物在不同条件下可能给出不同产物，而多数模型对条件的建模很粗糙。
• 立体选择性预测弱：这是整个领域的短板。
• 不预测反应是否真的发生：模型假设反应会发生，只预测产物是什么。「这个反应根本不会进行」这种情况它给不出。
• 训练数据只有成功反应：这个根本局限影响所有合成 AI（见 384《逆合成分析入门》）。

实际用法

# 用法一：验证逆合成建议（最主要）
# 逆合成给出 A + B → C 的切断后，
# 用正向模型检验是否真的生成 C

# 用法二：保护基策略判断
# 对含多个官能团的分子，预测不加保护基时会发生什么
# → 决定是否需要保护

# 用法三：杂质预警
# 预测的次要产物提示可能的杂质，
# 有助于提前规划分析方法与纯化策略

# 用法四：路线打分
# 把「正向预测的产物是否与目标一致」作为路线打分的一项
# → 这是 ASKCOS 等平台的做法

def verify_route_step(reactants, expected_product, model_api):
    predictions = model_api.predict(reactants)
    from rdkit import Chem
    expected_canon = Chem.MolToSmiles(Chem.MolFromSmiles(expected_product))
    for i, p in enumerate(predictions):
        pred_canon = Chem.MolToSmiles(Chem.MolFromSmiles(p["smiles"]))
        if pred_canon == expected_canon:
            return {"verified": True, "rank": i + 1, "prob": p["prob"]}
    return {"verified": False}

# rank=1 且 prob 高 → 该步骤可信度高
# 目标产物不在预测列表中 → 这个切断可能有问题

延伸资源

• 平台：386《ASKCOS》、387《IBM RXN for Chemistry》；逆合成：384《逆合成分析入门》、385《AiZynthFinder》；
• 条件预测：389《反应条件与产率预测》；反应数据：399《反应数据库》。