合成可及性再讨论：SA Score、SCScore 与 RAScore 怎么选

「这个分子好不好合成」有多种量化方式，各自的原理与含义不同。选错指标会导致系统性的偏差——比如惩罚了本来容易合成的新颖结构。

三个指标的原理对比

	SA Score	SCScore	RAScore
提出	2009	2018	2021
原理	片段频率 + 复杂度惩罚	从反应数据学「产物比反应物复杂」	用逆合成求解结果训练的分类器
训练数据	PubChem 片段统计	Reaxys 反应对	ChEMBL + AiZynthFinder 求解结果
输出	1（易）～10（难）	1（简单）～5（复杂）	0～1 的可解概率
速度	极快	快	快
直接对应	「片段常见程度」	「合成复杂度」	「能否找到路线」

SA Score：最快但最粗

from rdkit import Chem, RDConfig
import sys, os
sys.path.append(os.path.join(RDConfig.RDContribDir, "SA_Score"))
import sascorer

mol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O")
print(f"SA Score: {sascorer.calculateScore(mol):.2f}")

• 原理：分子中的片段在 PubChem 中越常见，分数越低（越易合成）；再加上手性中心、螺环、桥环、大环、尺寸的复杂度惩罚。
• 优点：毫秒级，可用于生成模型的每一步打分；
• 关键缺陷：它衡量的是「片段常见程度」而非「合成可行性」。一个用常规反应就能做出来、但骨架少见的分子，SA Score 会偏高——这系统性地惩罚了新颖性。

SCScore：基于反应数据的复杂度

# 从 ASKCOS 或独立仓库获取
# 训练思路：在 Reaxys 反应中，产物通常比反应物「更复杂」
#          用这个偏序关系训练一个神经网络打分器

from scscore.standalone_model_numpy import SCScorer

model = SCScorer()
model.restore()
smi = "CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O"
print(f"SCScore: {model.get_score_from_smi(smi)[1]:.3f}")

• 优点：基于真实反应数据，比片段频率更贴近合成逻辑；能反映「构建这个分子需要多少合成努力」。
• 局限：仍不考虑起始原料可得性；训练目标是相对复杂度而非绝对可合成性。

RAScore：直接预测「能否找到路线」

pip install rascore

from RAScore import RAScore_XGB

scorer = RAScore_XGB.RAScorerXGB()
smi = "CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O"
print(f"RAScore: {scorer.predict(smi):.3f}")     # 0~1

• 原理：用 AiZynthFinder 对大量 ChEMBL 分子跑逆合成，把「能否找到完整路线」作为标签训练分类器。它是逆合成结果的快速代理。
• 优点：直接对应实际关心的问题（能否合成）；速度快，可用于大规模筛选；
• 局限：继承了 AiZynthFinder 的偏差（模板库覆盖、库存定义）；训练数据是 ChEMBL 分子，对差异很大的化学空间外推能力有限。

三者的相关性与差异

import pandas as pd
import numpy as np

# 对同一批分子算三个分数，看它们的一致性
df = pd.DataFrame({
    "smiles": smiles_list,
    "sa": [sascorer.calculateScore(Chem.MolFromSmiles(s)) for s in smiles_list],
    "sc": [scscorer.get_score_from_smi(s)[1] for s in smiles_list],
    "ra": [rascorer.predict(s) for s in smiles_list],
})

print(df[["sa", "sc", "ra"]].corr(method="spearman"))

# 典型观察：
#   三者的相关性中等（Spearman 常在 0.5~0.7）
#   → 它们衡量的确实是不同的东西
#
# 分歧最有信息量的情况：
#   SA 高但 RA 高（片段少见但能找到路线）
#     → 新颖但可合成的结构，SA Score 误判了
#   SA 低但 RA 低（片段常见但找不到路线）
#     → 可能是起始原料不可得或需要特殊反应

选择建议

场景	推荐	理由
生成模型的每步打分	SA Score	只有它足够快
生成后的批量初筛	RAScore	直接对应可合成性
候选精选（top 100）	实际跑逆合成	最可靠
比较分子的合成复杂度	SCScore	基于反应数据
最终决策	合成化学家评审	不可替代

分级使用的实际流程

# 生成阶段（每步都算，需要毫秒级）
#   → SA Score，用平滑 transform 而非硬阈值

# 生成后初筛（几千个分子）
#   → RAScore > 0.5 作为过滤

# 候选评估（几百个）
#   → AiZynthFinder 实际跑逆合成（见 385）
#     看 is_solved 与 n_steps

# 最终确认（几十个）
#   → 合成化学家评审路线可行性与成本
#   → 这一步的通过率是所有前面步骤质量的真实检验

# 记录反馈：
#   把化学家的判断与各分数对比，
#   校准哪个分数在自家化学空间上最可靠

用自家数据校准

# 通用阈值不一定适合你的团队
import numpy as np

# 拿公司历史上真正合成过的分子算分数分布
historical = [sascorer.calculateScore(Chem.MolFromSmiles(s))
              for s in synthesized_compounds]

print(f"历史合成分子 SA 分布:")
print(f"  中位数  {np.median(historical):.2f}")
print(f"  90 分位 {np.percentile(historical, 90):.2f}")

# 用 90 分位作为阈值，比照搬通用的 6.0 更贴合实际
# 不同公司的合成能力不同，阈值也应不同

# 更好的做法：
#   收集「设计了但最终没做出来」的分子，
#   看它们的分数分布 —— 这是真正的负样本

延伸资源

• 生成约束：348《在分子生成中加入 SA Score 约束》；逆合成工具：385《AiZynthFinder》、386《ASKCOS》；
• 采购：232《Mcule》、233《eMolecules》。