合成与采购决策：自研合成还是订购化合物

设计出一批分子后，第一个决策是：哪些去买，哪些自己做？这个看似琐碎的决定，实际上显著影响项目的速度与成本。

决策框架

情况	建议	理由
分子在商业库中现货	买	几天到两周到货，成本远低于合成
按需合成库（如 REAL）中	买（若时间允许）	3～4 周，成本可控
需要多步定制合成	视情况	比较内部产能与 CRO 报价
首轮探索、要覆盖多个骨架	优先买	快速验证假设，不值得投入合成资源
已有苗头、做精细 SAR	优先自研	需要特定取代基，商业库覆盖不到
需要大量（体内实验）	自研或 CRO 定制	商业库通常只有毫克级
需要保密	自研	避免结构外泄
需要特定立体异构体	自研	商业库常只有消旋体

成本对比的完整视角

# 买的成本：
#   - 化合物单价（现货通常数百元级/几毫克，
#                 按需合成常达数百美元级）
#   - 运费与清关
#   - 到货周期的时间成本
#
# 自研的成本（常被低估）：
#   - 化学家人力（这是大头）
#   - 起始原料与试剂
#   - 分析表征
#   - 失败尝试的成本 —— 不是每条路线都能走通
#   - 机会成本：化学家做这个就不能做别的
#
# 关键提醒：
#   自研的真实成本常被低估，因为人力成本容易被视为「已经付了」
#   正确的算法是看机会成本：
#   「这位化学家两周做这个分子，vs 两周做别的分子」哪个价值更高

可得性检查要前置

# 常见错误：设计完一大批分子，最后才发现大部分买不到
# 正确做法：把可得性检查放进筛选流程的中期

def enrich_with_availability(candidates, lookup_fn):
    """给候选分子加上采购信息，用于最终排序"""
    enriched = []
    for smi in candidates:
        info = lookup_fn(smi)          # 调用 Mcule/eMolecules API（见 232、233）
        enriched.append({
            "smiles": smi,
            "available": info.get("available", False),
            "tier": info.get("tier"),           # 现货 / 按需 / 不可得
            "price_usd": info.get("min_price"),
            "lead_time_days": info.get("lead_time"),
            "n_suppliers": info.get("supplier_count", 0),
        })
    return enriched

# 综合排序时同时考虑：
#   预测活性、可得性、价格、多样性
# 而不是只按预测活性排序

def procurement_aware_rank(df, weight_score=1.0, weight_speed=0.5):
    import numpy as np
    # 归一化打分
    df["score_norm"] = (df["pred_score"] - df["pred_score"].min()) / \
                       (df["pred_score"].max() - df["pred_score"].min() + 1e-9)
    # 交付速度得分（越快越好）
    df["speed_norm"] = 1 - (df["lead_time_days"] /
                            df["lead_time_days"].max().clip(min=1))
    df["combined"] = (weight_score * df["score_norm"] +
                      weight_speed * df["speed_norm"])
    return df.sort_values("combined", ascending=False)

首轮筛选：买比做更合理

虚拟筛选或生成模型的首轮输出，绝大多数应该买而非自己做。理由：

• 目的是验证假设而非优化：首轮要回答的是「这个口袋能不能被小分子结合」「哪类骨架有戏」，需要的是化学多样性覆盖而非特定分子；
• 命中率低：首轮的命中率通常在个位数百分比，投入合成资源做一批大概率无活性的分子不划算；
• 速度：两周拿到 30 个商业分子的数据，比三个月拿到 10 个定制分子更能推动项目；
• 选择策略：优先化学多样性而非单点最高分——买 30 个覆盖多个骨架的中高分分子，比买 10 个最高分的同系列分子信息量大得多。

采购的实际考量

• 纯度：确认供应商标称纯度（通常 ≥90% 或 ≥95%）。生物测试对纯度敏感，杂质可能造成假阳性。
• 数量：初筛 1～5 mg 足够，别一开始就买大量；
• 比价：同一分子不同供应商价格可能差数倍（见 233《eMolecules》）；
• 备选：标称现货也可能缺货，下单时多选 20%～30% 的备选分子；
• 结构确认：收到后建议做 LC-MS 或 NMR 核对。商业化合物的结构错误率虽低但非零，一个错误结构会污染整轮 SAR 结论；
• 立体化学：手性分子要确认是单一对映体还是消旋体，供应商标注可能不一致。

CRO 外包的考量

维度	关注点
交付周期	报价周期与实际周期常有差距
成功率	复杂分子的交付失败率
质量	纯度、表征数据完整性
知识产权	结构信息外泄风险、成果归属
沟通成本	路线讨论、问题处理
规模弹性	能否快速扩大或缩减

知识产权条款是外包最需要谨慎的部分：把候选化合物结构交给外部机构，涉及保密与成果归属，必须在合同中明确。

后期阶段的转变

随着项目推进，决策天平会向自研倾斜：

• 先导优化阶段：需要的是特定位置的特定取代基，商业库覆盖不到；
• 需要构效关系的系统性：要一系列只差一个基团的分子，只能自己做；
• 保密性要求提高：接近候选化合物时，结构信息更敏感；
• 需要量增大：体内实验、毒理研究需要克级甚至更多。

延伸资源

• 采购平台：232《Mcule》、233《eMolecules》；化合物库：230《ZINC》、231《Enamine REAL》；
• 自动化合成：400《从设计到合成的闭环》；DMTA：355《建立 DMTA 闭环》。