DepMap：癌症依赖性数据如何寻找靶点

DepMap（Cancer Dependency Map，Broad Institute）在上千个癌细胞系中系统敲除每一个基因，测量哪些基因是细胞存活所必需的。它回答药物研发最核心的问题之一：哪些基因是癌细胞的「阿喀琉斯之踵」？ 这是当前癌症靶点发现最重要的公开资源。

数据规模与内容

数据集	内容
CRISPR (Chronos/Avana)	约 1,100 个细胞系 × 约 18,000 个基因的敲除依赖性
RNAi (DEMETER2)	较早的 shRNA 敲低数据，可作正交验证
Omics	表达、突变、拷贝数、甲基化、蛋白组
PRISM 药敏	药物响应数据（见 267《PRISM Repurposing》）

依赖性分数怎么读

Chronos / CERES 分数经过归一化，含义明确：

• 0：敲除无影响（对照水平）；
• −1：与「所有细胞系共同必需基因」的中位效应相当，这是判断强依赖的基准线；
• < −0.5：通常认为该细胞系对此基因有依赖；
• > 0：敲除反而促进生长（可能是抑癌基因）。

import pandas as pd

# 从 depmap.org 下载 CRISPRGeneEffect.csv 与 Model.csv
dep = pd.read_csv("CRISPRGeneEffect.csv", index_col=0)   # 行=细胞系, 列=基因
model = pd.read_csv("Model.csv", index_col=0)

gene = "EGFR (1956)"
scores = dep[gene].dropna()

print(f"依赖细胞系数 (< -0.5): {(scores < -0.5).sum()} / {len(scores)}")
print(f"中位依赖性: {scores.median():.3f}")

# 哪些谱系最依赖？
df = pd.DataFrame({"score": scores}).join(model[["OncotreeLineage"]])
print(df.groupby("OncotreeLineage")["score"].median().sort_values().head(10))

关键区分：共同必需 vs 选择性依赖

这是使用 DepMap 最重要的判断：

类型	特征	作为药物靶点
共同必需（common essential）	几乎所有细胞系都依赖（核糖体、剪接体、蛋白酶体等）	差——正常细胞同样依赖，治疗窗口窄
选择性依赖（selective）	只有部分细胞系依赖，且与某个基因组特征相关	好——天然带生物标志物

# 找选择性依赖：依赖性方差大、且只有一部分细胞系强依赖
stats = pd.DataFrame({
    "median": dep.median(),
    "std": dep.std(),
    "n_dependent": (dep < -0.5).sum(),
    "frac_dependent": (dep < -0.5).mean(),
})
selective = stats[(stats["frac_dependent"] > 0.02) &
                  (stats["frac_dependent"] < 0.30) &
                  (stats["std"] > 0.25)]
print(f"选择性依赖候选：{len(selective)} 个基因")

合成致死与生物标志物发现

把依赖性与基因组特征关联，就能找到「什么样的细胞会依赖这个基因」——这既是合成致死关系，也是天然的患者选择标志物：

from scipy import stats as sps

# 例：携带某突变的细胞系是否更依赖某基因
mut = pd.read_csv("OmicsSomaticMutations.csv")
mutated = set(mut[mut["HugoSymbol"] == "KRAS"]["ModelID"])

target = dep["SHOC2 (8036)"].dropna()
grp_mut = target[target.index.isin(mutated)]
grp_wt  = target[~target.index.isin(mutated)]

t, p = sps.ttest_ind(grp_mut, grp_wt, equal_var=False)
print(f"KRAS 突变型依赖性 {grp_mut.mean():.3f} vs 野生型 {grp_wt.mean():.3f}, p={p:.2e}")

经典成功案例包括：MTAP 缺失细胞依赖 PRMT5（已推动多个 PRMT5 抑制剂进入临床）、ARID1A 突变依赖 ARID1B、SMARCA4 缺失依赖 SMARCA2。这类「缺一补一」的合成致死关系，是当前肿瘤靶点发现最有产出的方向之一。

局限

• 细胞系不等于肿瘤：长期传代的细胞系缺少微环境、免疫系统、基质细胞。体外依赖不保证体内有效。
• 敲除不等于抑制：CRISPR 完全敲除蛋白，而小分子通常只抑制酶活性。有支架功能的蛋白，敲除有效但抑制活性位点可能无效——这是从依赖性到可成药靶点的一道重要门槛，也是降解剂（PROTAC）的机会所在。
• 拷贝数效应：高拷贝数区域的基因因多重切割造成 DNA 损伤，会产生假依赖信号。Chronos 等算法已做校正，但仍需留意。
• 细胞系代表性偏差：某些癌种细胞系很少，统计效力不足。
• 短期筛选：通常培养 2～3 周，慢作用的依赖可能检测不到。

延伸资源

• 细胞系组学：265《CCLE》；药敏数据：266《GDSC》、267《PRISM Repurposing》；
• 靶点证据：249《Open Targets Platform》；肿瘤基因组：269《cBioPortal》、270《TCGA》。