ADME Cascade：先导优化中的 ADME 级联筛选

ADME 级联（cascade）是把各类 ADME 实验按成本、通量、信息价值排序，形成一个漏斗式的筛选流程。设计得好，能用最少的资源筛掉最多的不合格分子。

级联设计的基本原则

• 便宜的在前：每个分子的筛选成本随级别上升，越往后分子越少；
• 判别力强的在前：能排除最多分子的实验优先；
• 不可逆的缺陷优先筛：如果某个性质无法通过后续优化改善，应该尽早筛；
• 与项目 TPP 对齐（见 414《目标产品特征 TPP》）：口服慢性用药与静脉急性用药的级联应该不同；
• 留有反馈：每级的通过率应该被监控，通过率异常提示级联设计需要调整。

典型的级联结构

级别	实验	通量	典型分子数
0（计算）	cLogP、TPSA、结构警报、QSAR 预测	无限	合成前全部
1	动力学溶解度、微粒体稳定性、PAMPA	高	数百
2	Caco-2、hERG 结合、CYP 抑制（主要亚型）	中	数十～百
3	平衡溶解度、肝细胞稳定性、血浆蛋白结合、CYP 全面板	中低	数十
4	动物 PK（大鼠）、hERG 膜片钳、代谢产物鉴定	低	十几个
5	多物种 PK、遗传毒性、安全药理面板	很低	数个

级别 0：计算筛选的价值

# 在合成之前就过滤，是最高性价比的一步
#
# 应该在设计阶段就算的：
#   - cLogP、TPSA、MW、HBD/HBA、可旋转键
#   - 结构警报（PAINS、Brenk，见 068、069）
#   - SA Score（合成可及性，见 067）
#   - QSAR 预测：溶解度、hERG、CYP、微粒体稳定性
#   - 适用域检查（见 417）
#
# 关键：
#   计算预测用于「排序与优先级」，不用于「淘汰」
#   → 模型提示高风险的分子，应优先安排实测确认
#   → 而非直接删除（模型可能错）
#
# 例外：
#   硬性的结构警报（如酰卤、异氰酸酯）可以直接排除
#   物理化学的极端值（如 cLogP > 7）可以直接排除

决策门禁的设计

# 每一级设置明确的通过标准

CASCADE_GATES = {
    "level_1": {
        "kinetic_solubility": "> 10 μM",
        "HLM_CLint": "< 50 μL/min/mg",
        "PAMPA_Papp": "> 1e-6 cm/s",
        "action_if_fail": "不进入下一级，除非活性极其突出",
    },
    "level_2": {
        "Caco2_Papp": "> 5e-6 cm/s",
        "Caco2_efflux_ratio": "< 3",
        "hERG_binding": "IC50 > 10 μM",
        "CYP3A4_inhibition": "IC50 > 10 μM",
    },
    # ...
}

# 设计要点：
#
# 1) 标准应从 TPP 反推（见 414），不要照搬通用值
#
# 2) 允许「例外通道」
#    活性特别突出的分子可以带着某个缺陷进入下一级，
#    但必须明确记录并制定改善计划
#
# 3) 关注通过率
#    某一级通过率极低（< 10%）→ 标准可能过严，或该性质是系列的共性问题
#    某一级通过率极高（> 90%）→ 这个筛可能没有判别力，考虑移除或提前
#
# 4) 定期回顾
#    用后期数据回测：被筛掉的分子中，有多少其实是好的？
#    → 这能发现过严的门禁

什么应该尽早筛

• 难以通过优化改善的性质：
  • hERG：与骨架特征关联深，发现晚可能需要大幅重构（见 057《hERG 风险》）；
  • 遗传毒性：结构相关，可能整个系列都有问题；
  • 时间依赖性 CYP 抑制：与代谢活化相关，难以在保持活性的前提下消除；
• 影响后续实验解读的性质：
  • 溶解度：溶解度太差会让后续所有实验的数据不可靠（化合物在孔中析出）；
  • 化学稳定性：不稳定的化合物在实验过程中降解，数据无意义。
• 反过来，可以推迟的：血浆蛋白结合（通常可以后期测）、多物种 PK（成本高、信息在后期才需要）。

级联的常见问题

• 串行而非并行：最常见的效率损失。如果一批分子要经过 5 级，每级等结果再进下一级，周期会非常长。实践中应该把 1～3 级的实验并行做，一次拿到完整数据；
• 门禁过严导致无分子通过：应该看整批分子的分布，动态调整；
• 只筛不优化：级联是筛选工具，但真正的价值在于用数据指导下一轮设计——每级的失败模式应该反馈到设计中；
• 忽略数据质量：同一实验在不同批次的结果可能差异很大，需要内标与质控；
• 不做回顾：级联设计应该随项目进展调整，而非一成不变。

把级联数据接进 AI 流程

# 级联产生的数据是训练 ADMET 模型的最佳来源
#
# 优势：
#   - 条件标准化（同一实验室、同一方案）
#   - 化学空间与项目相关
#   - 包含阴性数据（不合格的分子也有数据）
#
# 实践建议：
#   1) 从一开始就结构化记录（见 300、422）
#   2) 记录完整的实验条件与批次
#   3) 预测值与实测值分开存储
#   4) 定期用新数据重训并做前瞻性校准（见 417）
#   5) 用「公开数据预训练 + 内部数据微调」
#      通常优于任一单独使用
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# 长期价值：
#   项目做久了，内部 ADMET 模型的准确性会
#   显著超过任何公开模型 ——
#   因为它见过你的化学空间

延伸资源

• 各终点详解见本模块其它文章；TPP：414《目标产品特征 TPP》；
• 数据管理：300《CDD Vault》、422《MLOps for 药物发现》；模型校准：417《计算与实验的差距》。