在分子生成中加入 SA Score 约束

生成模型最常被诟病的问题是产出「看起来合理但没人能做出来」的分子。加入合成可及性约束是最直接的应对。SA Score 是最常用的指标，但要清楚它的原理与局限。

SA Score 的原理

SA Score（Ertl & Schuffenhauer, 2009）由两部分组成：

片段贡献分：统计 PubChem 中约百万个分子的片段出现频率。常见片段容易合成，罕见片段难。分子中所有片段的频率加权得到基础分。
复杂度惩罚：手性中心数、螺环、桥环、大环、分子尺寸等结构复杂度带来额外惩罚。
最终归一化到 1（易合成）～ 10（难合成）。

计算

from rdkit import Chem, RDConfig
import sys, os
sys.path.append(os.path.join(RDConfig.RDContribDir, "SA_Score"))
import sascorer

for smi in [
    "CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O",                       # 阿司匹林
    "CN1C=NC2=C1C(=O)N(C)C(=O)N2C",                # 咖啡因
    "CC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2O",            # 雌二醇
]:
    mol = Chem.MolFromSmiles(smi)
    print(f"{sascorer.calculateScore(mol):.2f}  {smi}")

# 典型范围：
#   1~3   简单，容易合成
#   3~5   中等
#   5~7   较难
#   7~10  很难或需要特殊方法

在 REINVENT4 中配置

[[stage.scoring.component]]
[stage.scoring.component.SAScore]
[[stage.scoring.component.SAScore.endpoint]]
name = "SA"
weight = 1.0
# reverse_sigmoid: 分数低（易合成）时接近 1，分数高时接近 0
transform.type = "reverse_sigmoid"
transform.low = 2.0        # 低于 2 视为完全可接受
transform.high = 6.0       # 高于 6 视为不可接受
transform.k = 0.4          # 陡峭程度

用平滑变换而非硬阈值：直接卡 SA < 5 会造成优化悬崖，reverse_sigmoid 让梯度平滑，模型能学到「往简单的方向走」而不是在阈值边缘徘徊。

SA Score 的局限：必须知道

基于片段频率，不是真正的合成分析。它衡量的是「这个分子的片段在已知化合物中常不常见」，而不是「能否设计出合成路线」。
对新颖但易合成的结构会误判：一个用常规反应就能做出来、但骨架少见的分子，SA Score 可能偏高。这会系统性地惩罚新颖性——而新颖性正是生成模型的价值所在。
不考虑起始原料可得性：结构简单但需要罕见砌块的分子，SA 分可能很低但实际难做。
不考虑立体化学的合成难度：多个手性中心的立体选择性构建可能极难，SA 分未必充分反映。
不考虑官能团兼容性：分子中多个反应性基团的相互干扰、保护基策略，完全不在考虑范围内。

更可靠的替代与补充

# 方案一：SCScore（基于反应数据训练的复杂度分数）
# 从 USPTO 反应数据学习「产物比反应物复杂」这个关系
# pip install scscore  或从 GitHub 获取

# 方案二：RAscore（合成可行性分类器）
# 用 AiZynthFinder 的求解结果训练，直接预测「能否找到路线」
pip install rascore

from RAscore import RAscore_XGB
scorer = RAscore_XGB.RAScorerXGB()
score = scorer.predict("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O")
print(f"RAscore: {score:.3f}")     # 0~1，越大越可能找到合成路线

# 方案三：直接跑逆合成（最可靠但最慢）
# 用 AiZynthFinder（见 385）判断能否找到完整路线
from aizynthfinder.aizynthfinder import AiZynthFinder

finder = AiZynthFinder(configfile="config.yml")
finder.stock.select("zinc")
finder.expansion_policy.select("uspto")

def is_synthesizable(smiles, time_limit=30):
    finder.target_smiles = smiles
    finder.tree_search(show_progress=False)
    finder.build_routes()
    stats = finder.extract_statistics()
    return stats["is_solved"], stats.get("number_of_steps")

solved, steps = is_synthesizable("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O")
print(f"可合成: {solved}, 步数: {steps}")

实际的组合策略

阶段	方法	成本
生成时（每步都算）	SA Score	毫秒级，可接受
生成后初筛（top 1000）	RAscore / SCScore	快
候选精选（top 100）	逆合成分析	秒到分钟级
最终确认（top 30）	合成化学家评审	人力，但不可替代

SA Score 的正确定位是「生成过程中的快速护栏」——它足够快，能在每一步生成时计算；但它不是最终判据。真正的合成可行性判断，必须靠逆合成分析和人的经验。

阈值怎么定

# 用你自己的化合物库校准，而不是照搬通用阈值
import numpy as np

# 拿公司历史上真正合成过的分子算 SA 分布
historical_sa = [sascorer.calculateScore(Chem.MolFromSmiles(s))
                 for s in synthesized_compounds]

print(f"历史合成分子 SA 分布：")
print(f"  中位数 {np.median(historical_sa):.2f}")
print(f"  90 分位 {np.percentile(historical_sa, 90):.2f}")

# 把 90 分位作为 transform.high，比用通用的 6.0 更贴合实际
# 不同公司的合成能力不同，阈值也应不同

常见坑与提示

SA Score 衡量的是「片段常见程度」，不是真正的合成路线分析；
它会系统性惩罚新颖但易合成的结构，不要把阈值卡得太严；
用平滑 transform 而非硬阈值，避免优化悬崖；
用自家历史合成分子校准阈值，比照搬通用值更合理。

延伸资源

生成平台：347《用 REINVENT4 生成新分子》、221《REINVENT4》；逆合成：385《AiZynthFinder》、286《Iktos Spaya》；
其它约束：349《在分子生成中加入 QED 约束》、350《在分子生成中加入 ADMET 约束》、351《在分子生成中加入 Docking Score 约束》。