ZINC：虚拟筛选化合物库入门

ZINC（UCSF Shoichet 组）是虚拟筛选最常用的免费化合物库。它的定位很明确：收录可以真正买到的分子，并预先处理好质子化态和三维构象，直接可用于对接。这一点区别于 PubChem 那种「什么都收」的库——虚拟筛选筛出一个买不到的分子没有意义。

版本与规模

版本	规模	特点
ZINC15	约 10 亿（含 make-on-demand）	子集划分体系成熟
ZINC20 / ZINC22	数十亿级	加入超大按需合成空间，检索更快
现货部分（in-stock）	约 1,000 万	可直接采购，交付快

「现货」和「按需合成」的区别很重要：现货分子几天到几周能拿到，按需合成的通常需要数周且有失败率。做首轮验证时优先选现货。

子集怎么选

ZINC 按性质预先切好了子集，用三个维度编码：分子量档、logP 档、可获得性档。常用的命名子集：

• lead-like：MW 250–350、logP ≤ 3.5、可旋转键 ≤ 7。先导化合物发现的默认选择——留出后续优化时增重的空间。
• drug-like：MW 250–500、logP ≤ 5，符合类药规则。
• fragment-like：MW ≤ 250，用于片段筛选。
• in-stock / now：现货可采购。
• boutique：天然产物、代谢物、已批准药物等特殊集合。

虚拟筛选建议从 lead-like 起步。直接筛 drug-like 容易得到已经很大很脂溶的分子，后续优化空间被压缩——这是新手常见的策略错误。

下载

# ZINC 网站可生成定制下载脚本（选好子集后给出 wget 列表）
wget -i zinc_download_list.txt

# 也可用 tranche 浏览器按 MW/logP 网格选择
# 单个分子
curl "https://zinc20.docking.org/substances/ZINC000000053730.smi"

# 按供应商catalog 取子集
curl "https://zinc20.docking.org/substances/subsets/in-stock.smi?count=all"

提供 SMILES、SDF（含 3D 构象）、MOL2、PDBQT 等格式。直接下 PDBQT 能省掉自己做对接准备的大量时间，但要确认其质子化态设置符合你的需求。

做虚拟筛选时的实际配置

# 典型的分级筛选策略
# 1) 从 lead-like in-stock 子集起步（约 300～600 万）
# 2) 性质与结构过滤
python filter.py --input zinc_leadlike.smi \
  --mw 250 350 --logp -1 3.5 --rotb 0 7 --tpsa 20 90 \
  --remove-pains --remove-reactive --output filtered.smi

# 3) 多样性抽样或按相似性聚焦
# 4) 快速对接初筛（Vina，exhaustiveness=8）
# 5) top 1% 重打分（GNINA CNN rescore）
# 6) top 100～500 人工审查 + 采购

使用注意

• 质子化态是预设的：ZINC 按 pH 7 预生成了主要质子化形式，有些分子有多个形式（同一分子多个 ZINC ID）。对接时要注意别重复计数。
• 构象只是一个：SDF 里通常只有一个低能构象。对接程序会自己搜索柔性，但如果用刚性方法或形状比较，需要自己生成构象集合。
• 可采购性会过期：数据库快照与供应商实际库存有滞后。下单前一定要在 Mcule / eMolecules 等平台核实实际可得性与价格（见 232《Mcule》、233《eMolecules》）。
• 化学多样性有偏：商业库反映的是供应商的合成偏好，某些骨架类型过度代表，某些化学空间几乎空白。
• 规模要匹配算力：十亿级库无法全量对接。要么用 lead-like 子集降到百万级，要么上机器学习加速筛选（先对小样本对接，训模型预测其余）。

延伸资源

• 超大合成空间：231《Enamine REAL》；采购平台：232《Mcule》、233《eMolecules》；
• 对接工具：182《AutoDock Vina》、183《GNINA》；
• 虚拟筛选流程见「实战流程」模块。