LIT-PCBA：更接近真实筛选场景的 Benchmark

LIT-PCBA（2020）是针对 DUD-E 偏倚问题设计的虚拟筛选基准。它的根本差别在于：活性和非活性分子都来自真实的高通量筛选实验（PubChem BioAssay），不是人工挑选的诱饵。这让评测结果与真实筛选场景的对应关系可靠得多，代价是难度陡增。

怎么构建的

• 从 PubChem BioAssay 中挑选做过剂量-响应确证的大规模筛选（不只是单点初筛）；
• 要求有对应的高质量蛋白结构可用于对接；
• 对化合物做严格清洗：去除干扰化合物、聚集体、频繁命中者（frequent hitters）；
• 做不对称验证嵌入（AVE）去偏，主动降低训练/测试集之间的化学空间分离度；
• 最终得到 15 个靶点，共约 270 万个化合物。

维度	DUD-E	LIT-PCBA
活性来源	ChEMBL 文献	真实 HTS 实测
非活性来源	人工挑选的诱饵	实测无活性
活性率	约 2%	0.02%～1%，接近真实
靶点数	102	15
去偏处理	无	AVE 去偏
难度	中等	高

难度有多高：正确的期望值

这是使用 LIT-PCBA 前最该调整的认知：在这个基准上，多数方法的表现都不好。

• 经典对接方法的 EF@1% 常常只在 1～3 之间，也就是说比随机挑选只好一点点；
• 不少机器学习方法在某些靶点上的表现甚至不如随机；
• ROC-AUC 常在 0.5～0.7 区间徘徊——而同样的方法在 DUD-E 上轻松超过 0.9。

这个巨大落差本身就是最有价值的信息：它说明 DUD-E 上的漂亮成绩有多大比例来自偏倚，也说明真实虚拟筛选比文献给人的印象困难得多。看到自己的方法在 LIT-PCBA 上 EF@1% 只有 2，不必沮丧——那可能已经是有意义的结果。

使用方式

# 数据集提供：
#   每个靶点的活性/非活性 SMILES 列表
#   对应的蛋白结构（PDB）
#   官方的训练/验证/测试划分（AVE 去偏后）

# 评测重点关注：
#   EF@1%      ← 最贴近实际筛选
#   BEDROC(α=20)
#   ROC-AUC    ← 参考，但对极端不平衡数据意义有限
#   PR-AUC     ← 极端不平衡下更有信息量

活性率低至 0.02% 时，ROC-AUC 会给人虚假的安慰。必须看 PR-AUC 和早期富集指标。

它揭示的真实困难

• HTS 数据本身有噪声：即使是剂量-响应确证过的数据，仍存在假阳性和假阴性。这是真实世界的固有噪声，不是数据集的缺陷。
• 活性分子化学上很多样：真实筛选命中的分子不像文献活性分子那样集中在少数系列，模型无法靠记忆系列取巧。
• 极端不平衡：0.02% 的活性率意味着筛 100 万个分子只有 200 个活性，任何微小的假阳性率都会淹没真阳性。
• 靶点差异巨大：15 个靶点的难度差别很大，报告结果应逐靶点给出而非只报平均。

实践建议

• 作为方法的「压力测试」：新方法在 DUD-E 上好不算数，在 LIT-PCBA 上仍有富集才值得投入。
• 逐靶点报告：平均值会掩盖方法在某些靶点上完全失效的事实。
• 与 DUD-E 一起报：两者的落差本身就是关于方法泛化能力的重要信息。
• 调整对虚拟筛选的整体预期：EF@1% = 5 在真实场景中已经是相当有用的结果，意味着实验工作量降到五分之一。

延伸资源

• 对照基准：241《DUD-E》、238《PDBbind》；HTS 数据来源：227《PubChem》；
• 评测陷阱：169《Benchmark 陷阱》；虚拟筛选流程见「实战流程」模块。