SA Score：合成可及性为什么要进入分子生成模型

SA Score（Synthetic Accessibility Score，Ertl & Schuffenhauer 2009）是最常用的合成难度快速估计。它在分子生成中是必备的护栏——没有它，生成模型会产出大量看起来合理但无法合成的分子。

原理

SA Score 由两部分构成：

• 片段贡献分：统计 PubChem 中约百万个分子的片段（以 Morgan 指纹的形式）出现频率。常见片段 → 容易合成；罕见片段 → 难。分子中所有片段的频率加权得到基础分；
• 复杂度惩罚：手性中心数、螺环、桥环、大环、分子尺寸等带来额外惩罚；
• 最终归一化到 1（易）～ 10（难）。

计算

from rdkit import Chem, RDConfig
import sys, os
sys.path.append(os.path.join(RDConfig.RDContribDir, "SA_Score"))
import sascorer

for smi, name in [
    ("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O", "阿司匹林"),
    ("CN1C=NC2=C1C(=O)N(C)C(=O)N2C", "咖啡因"),
    ("CC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2O", "雌二醇"),
]:
    mol = Chem.MolFromSmiles(smi)
    print(f"{name:8s} SA = {sascorer.calculateScore(mol):.2f}")

# 典型范围：
#   1~3   简单，常规反应可得
#   3~5   中等
#   5~7   较难
#   7~10  很难或需特殊方法

系统性偏差：必须知道

• 它衡量的是「片段常见程度」而非「合成可行性」。这是最根本的局限。一个用常规反应就能做出来、但骨架少见的分子，SA Score 会偏高——这系统性地惩罚了新颖性，而新颖性恰恰是分子生成的价值所在。
• 不考虑起始原料可得性：结构简单但需要罕见砌块的分子，SA 分低但实际难做；
• 对手性的惩罚可能过重：现代不对称合成能高效构建多个手性中心；
• 不考虑官能团兼容性：分子中多个反应性基团的相互干扰、保护基策略完全不在考虑范围；
• 对大环惩罚重：而大环化学近年进展很快。

在生成模型中的正确配置

# REINVENT4 中的配置（见 347）
[[stage.scoring.component]]
[stage.scoring.component.SAScore]
[[stage.scoring.component.SAScore.endpoint]]
name = "SA"
weight = 1.0
transform.type = "reverse_sigmoid"   # 分数低（易合成）时接近 1
transform.low = 2.0
transform.high = 6.0
transform.k = 0.4

# 关键设计：
# 1) 用平滑 transform 而非硬阈值
#    直接卡 SA < 5 会造成优化悬崖，
#    模型会在阈值边缘徘徊而非真正往简单方向走
#
# 2) 阈值不要卡太严
#    high = 6.0 而非 4.0，给新颖结构留空间
#
# 3) 权重适中
#    权重过高会让模型只产出平凡结构

替代与补充指标

指标	原理	优势
SA Score	片段频率 + 复杂度	极快，可用于生成每一步
SCScore	从反应数据学「产物比反应物复杂」	基于真实反应逻辑
RAScore	用逆合成求解结果训练的分类器	直接预测「能否找到路线」
实际跑逆合成	AiZynthFinder 等（见 385《AiZynthFinder》）	最可靠，但慢

# RAScore：更贴近实际关心的问题
pip install rascore

from RAScore import RAScore_XGB
scorer = RAScore_XGB.RAScorerXGB()
print(f"RAScore: {scorer.predict('CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O'):.3f}")
# 0~1，越大越可能找到合成路线

# 分级使用策略：
#   生成阶段（每步都算）→ SA Score（毫秒级）
#   生成后初筛（几千个）→ RAScore
#   候选精选（几百个）  → 实际跑逆合成
#   最终确认（几十个）  → 合成化学家评审

用自家数据校准阈值

import numpy as np

# 通用阈值不一定适合你的团队
# 拿公司历史上真正合成过的分子算分布
historical_sa = [sascorer.calculateScore(Chem.MolFromSmiles(s))
                 for s in synthesized_compounds]

print(f"历史合成分子的 SA 分布：")
print(f"  中位数  {np.median(historical_sa):.2f}")
print(f"  90 分位 {np.percentile(historical_sa, 90):.2f}")

# 用 90 分位作为 transform.high，比照搬通用的 6.0 更贴合实际

# 更好的做法：
#   同时收集「设计了但最终没做出来」的分子，
#   看它们的 SA 分布 —— 这是真正的负样本
#   → 能定出更有判别力的阈值

为什么生成模型必须有这个护栏

• 生成模型会优化你写下的分数：如果只优化活性预测分，模型会产出高分但化学上荒谬的分子；
• SA Score 是最便宜的护栏：毫秒级计算，可以在生成的每一步都算；
• 但它不够：还需要结构警报、PAINS 过滤、相似性约束一起构成完整的护栏（见 347《用 REINVENT4 生成新分子》）；
• 最终仍需人工审查：用 mols2grid（见 217《Mols2grid》）让药化专家过一遍 top 分子，几乎总能发现自动指标漏掉的问题。

延伸资源

• 指标对比：390《合成可及性再讨论》；生成约束：348《在分子生成中加入 SA Score 约束》；
• 逆合成：384《逆合成分析入门》、385《AiZynthFinder》。