配体效率 Ligand Efficiency：小分子优化不能只看 IC50

配体高效性（Ligand Efficiency, LE）把活性归一化到分子大小上。它回答的问题是：「这个分子的每个原子，平均贡献了多少结合能？」 这个视角比绝对活性更能预示一个苗头的优化潜力。

定义与计算

# LE = -ΔG / 重原子数
#
# 由于 ΔG = -RT ln(K) ≈ -1.37 × pKd （kcal/mol，室温）
#
#   LE ≈ 1.37 × pIC50 / HAC
#
#   HAC = heavy atom count（重原子数，不含氢）
#
# 单位：kcal/mol per heavy atom

from rdkit import Chem

def ligand_efficiency(smiles, pic50):
    mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
    hac = mol.GetNumHeavyAtoms()
    return 1.37 * pic50 / hac

# 例：
#   pIC50 = 6.0 (1 μM), HAC = 22  → LE = 0.37
#   pIC50 = 9.0 (1 nM), HAC = 45  → LE = 0.27
#
# 后者活性高 1000 倍，但 LE 更低 ——
# 它的活性是「靠体积堆出来的」

判读标准

LE	解读
> 0.4	很高效，优秀的起点
0.3～0.4	良好，多数成功药物落在此区间
0.2～0.3	可接受，但优化空间有限
< 0.2	低效，活性主要靠体积

一个有用的参照：如果目标是 MW 约 500（HAC 约 36）、活性 1 nM（pIC50 = 9），需要的 LE 是 1.37×9/36 ≈ 0.34。反过来，如果你的苗头 LE 只有 0.2，要达到 1 nM 就需要 HAC ≈ 62（MW 约 850）——这已经超出常规口服药范围。这个简单的外推，能在早期就判断一个系列是否有前途。

为什么 LE 比绝对活性更有预示性

# 用 LE 反推「达到目标活性需要多大的分子」

def required_size(current_pic50, current_hac, target_pic50):
    """假设 LE 保持不变，达到目标活性需要多少重原子"""
    le = 1.37 * current_pic50 / current_hac
    required_hac = 1.37 * target_pic50 / le
    return {
        "current_LE": round(le, 3),
        "required_HAC": round(required_hac, 1),
        "approx_MW": round(required_hac * 13.5, 0),   # 粗略估算
    }

# 苗头 A: pIC50=5.5, HAC=20 → LE=0.377
#   要到 pIC50=9: 需要 HAC≈33, MW≈445  ✓ 可行
#
# 苗头 B: pIC50=6.5, HAC=38 → LE=0.234
#   要到 pIC50=9: 需要 HAC≈53, MW≈715  ✗ 太大
#
# 尽管 B 的当前活性高 10 倍，A 才是更好的起点
#
# 注意：这个外推假设 LE 保持不变，
#      实际优化中 LE 通常会下降 ——
#      所以现实比这个估算更严峻

相关的效率指标

指标	公式	衡量
LE	1.37 × pIC₅₀ / HAC	每原子的结合效率
LLE（见 072《脂溶性配体效率 LLE》）	pIC₅₀ − cLogP	活性中「非疏水」的成分
LELP	cLogP / LE	综合，越小越好
BEI	pIC₅₀ × 1000 / MW	基于分子量的效率
SEI	pIC₅₀ × 100 / TPSA	基于极性表面积
Fit Quality	LE 相对该尺寸的期望 LE	校正了 LE 的尺寸依赖

LE 的一个已知问题：尺寸依赖

• 小分子天然有更高的 LE：结合能不是简单地与原子数成正比，前几个原子的贡献通常更大（它们占据了最有利的位置）；
• 后果：直接用 LE 比较片段（HAC 15）与先导（HAC 35）是不公平的——片段的 LE 天然更高；
• 应对：
  • 只在相近尺寸的分子间比较 LE；
  • 或用 Fit Quality（FQ）：把 LE 除以该尺寸下的期望最大 LE，得到 0～1 的归一化值；
  • 跟踪 LE 在同一系列优化过程中的变化趋势，比看绝对值更有意义。

在优化中跟踪 LE

# 每轮优化后画 LE 的变化
#
# 理想情况：活性提升的同时 LE 保持或上升
#   → 说明新加的基团「物有所值」
#
# 常见情况：活性提升但 LE 下降
#   → 用体积换活性，性质预算在消耗
#   → 可以接受，但要监控总预算（见 070）
#
# 危险信号：活性提升很小但 LE 大幅下降
#   → 加了很多原子只换来一点活性
#   → 这个方向应该停止

import pandas as pd
import matplotlib.pyplot as plt

def plot_optimization_trajectory(df):
    """df 需含 round, pIC50, HAC, cLogP"""
    df["LE"] = 1.37 * df["pIC50"] / df["HAC"]
    df["LLE"] = df["pIC50"] - df["cLogP"]

    fig, axes = plt.subplots(1, 3, figsize=(15, 4))
    for ax, col in zip(axes, ["pIC50", "LE", "LLE"]):
        df.groupby("round")[col].max().plot(ax=ax, marker="o")
        ax.set_title(col)
    # 理想的轨迹：三者都上升
    # 只有 pIC50 上升而 LE/LLE 下降 → 警示信号
    return fig

片段筛选中的特殊价值

• 片段的绝对活性很弱（常在 μM 到 mM 级），单看活性无法判断优劣；
• 但片段的 LE 常常很高（0.4～0.6），因为它们只占据了口袋中最有利的位置；
• 因此片段筛选中 LE 是主要的排序指标——它识别出「每个原子都用在刀刃上」的片段；
• 片段生长的目标是「在增大分子的同时保持 LE」：如果生长过程中 LE 大幅下降，说明新加的部分没有形成有效相互作用。

延伸资源

• LLE：072《脂溶性配体效率 LLE》；Lead-like：070《Lead-like 与 Drug-like》；
• Hit-to-Lead：404《Hit-to-Lead》；MPO：415《化合物优先级排序》。