口服生物利用度 F：口服药成药性的核心指标

生物利用度 F 是口服给药后进入体循环的药物比例。它把溶解度、通透性、代谢等多个因素综合成一个数字，是口服药物最关键的单一 PK 指标。

F 的三段分解

# F = F_a × F_g × F_h
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#   F_a = 吸收分数（从肠腔进入肠细胞的比例）
#         受溶解度、通透性、外排、肠道停留时间影响
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#   F_g = 逃过肠道首过代谢的比例
#         肠道 CYP3A4 与 UGT 的代谢
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#   F_h = 逃过肝首过代谢的比例
#         F_h = 1 - E（E = 肝提取率）
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# 这个分解的价值在于：
#   低 F 可能来自任一环节，
#   优化方向完全不同

# 诊断方法：
#   静脉给药 → 得到 CL 与 Vd → 计算 E → 得到 F_h
#   门静脉给药（动物） → 区分 F_a × F_g 与 F_h
#   与体外数据对照 → 判断是溶解度还是通透性限制

各环节的限制因素与对策

环节	限制因素	诊断信号	对策
Fa	溶解度不足	剂量增加时 F 下降（饱和）	增溶、制剂（见 059《水溶性 Solubility》）
	通透性不足	Caco-2 Papp 低	降 HBD、降 TPSA（见 060《膜通透性 Permeability》）
	外排转运	Caco-2 外排比 > 3	规避 P-gp
Fg	肠道 CYP3A4 代谢	与 CYP3A4 抑制剂合用后 F 大幅升高	降低 CYP3A4 亲和力
Fh	肝首过代谢	肝提取率高（E > 0.7）	提高代谢稳定性（见 061《清除率 Clearance》）

「剂量增加时 F 下降」是溶解度限制的典型信号：低剂量时药物能完全溶解，高剂量时超出溶解能力，未溶解的部分被排出。这个非线性行为是重要的诊断线索。

可接受的 F 是多少

• 没有绝对标准：关键是「能否用可接受的剂量达到有效暴露」；
• 经验参考：F > 30% 通常较好；20%～30% 可接受；< 10% 需要谨慎评估；
• 低 F 的真正问题不只是「需要更大剂量」：
  • 个体差异大：F 越低，受食物、胃排空、肠道 pH 等因素影响的相对波动越大；
  • 食物效应明显：可能需要规定空腹或餐后服用；
  • 剂量成本：原料药用量大，成本上升；
  • 胃肠道耐受性：大剂量可能引起局部刺激。
• 高活性可以补偿低 F：如果活性极高，即使 F 只有 10%，所需剂量仍可能很小。

食物效应

# 食物可能提高也可能降低 F
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# 提高的机制：
#   - 胆汁分泌增加 → 增溶疏水药物（BCS II 类常见）
#   - 胃排空延迟 → 溶出时间更长
#   - 内脏血流增加
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# 降低的机制：
#   - 与食物成分结合（如钙、铁与某些药物螯合）
#   - 胃酸稀释影响弱碱溶解
#   - 胃排空延迟导致降解
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# 预测方法：
#   比较 FaSSIF（空腹）与 FeSSIF（进食）中的溶解度
#   FeSSIF 中溶解度显著更高 → 可能有正向食物效应
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# 实际影响：
#   显著的食物效应需要在说明书中规定服药条件，
#   影响患者依从性
#   → 因此是可开发性的一个考量点

预测 F 的困难

• F 是多因素综合的结果，比单一体外终点难预测得多；
• 公开数据集上的 F 预测能力有限（见 244《TDC ADMET Group》 的 Bioavailability_Ma 任务）：AUROC 通常不高；
• 更实际的做法：分别预测各组成部分（溶解度、通透性、代谢稳定性），再用机制模型（如 PBPK 的吸收模块）整合，而非直接端到端预测 F；
• GastroPlus、Simcyp 等工具用生理吸收模型（ACAT/ADAM）模拟胃肠道各段的溶出与吸收，比统计模型更可解释。

提高 F 的策略层次

# 按「改分子」到「改制剂」排序
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# 1) 分子层面（最根本）
#    - 提高溶解度（引入可电离基团、降 logP、破坏平面性）
#    - 提高通透性（减少 HBD、降低 TPSA）
#    - 规避 P-gp
#    - 提高代谢稳定性（阻断软点）
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# 2) 固体形态
#    - 成盐、共晶（见 394、395）
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# 3) 制剂
#    - 无定形固体分散体
#    - 纳米混悬、微粉化
#    - 脂质制剂（SEDDS）
#    - 增溶剂、环糊精
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# 4) 前药
#    - 磷酸酯前药提高溶解度
#    - 酯前药提高通透性
#    - 需要体内转化，增加开发复杂度
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# 注意：
#   分子层面的改动可能影响活性，需要权衡
#   制剂手段成熟但有成本与稳定性代价
#   前药增加监管与开发复杂度

延伸资源

• 溶解度：059《水溶性 Solubility》；通透性：060《膜通透性 Permeability》；清除率：061《清除率 Clearance》；
• PK 参数：406《PK 参数入门》；IND 中的 PBPK：410《IND-Enabling Study》。