ADMET 是什么：AI 药物发现必须跨过的成药性门槛

ADMET 是 Absorption（吸收）、Distribution（分布）、Metabolism（代谢）、Excretion（排泄）、Toxicity（毒性）的首字母。它描述一个分子进入体内之后「会经历什么」——也就是成药性的核心。

为什么 ADMET 决定成败

历史上大量候选药不是死于活性不够，而是死于 ADMET：吸收差、代谢太快、有毒性。虽然近几十年因 ADMET 导致的失败比例已显著下降（正是因为早期评估成为常规），但它仍是先导优化的主要约束。
越晚发现代价越高：先导阶段发现代谢问题，改结构即可；临床阶段发现，损失是数千万美元与数年时间。
ADMET 是多目标博弈：提升一个性质常常牺牲另一个——这是它真正困难的地方（见下）。

各终点的具体判据

终点	常用体外测定	大致可接受范围
溶解度	动力学/平衡溶解度	> 50 μM（口服）
通透性	Caco-2 / MDCK / PAMPA	P_app > 5×10⁻⁶ cm/s
外排比	Caco-2 双向	< 2～3
代谢稳定性	肝微粒体/肝细胞 CL_int	人 CL_int < 20 μL/min/mg
血浆蛋白结合	平衡透析	f_u > 0.01（过高结合难优化）
hERG	膜片钳	IC₅₀ > 10 μM 或安全边际 > 30 倍
CYP 抑制	五大亚型面板	IC₅₀ > 10 μM
遗传毒性	Ames、微核	阴性
细胞毒性	多细胞系	相对靶点活性有窗口

这些数字是通用参考，实际标准应从 TPP 反推（见 414《目标产品特征 TPP》）：每日一次口服的慢性用药，要求远严于急性期静脉给药。

参数间的核心制约

# 最重要的一条：logP 几乎与所有 ADMET 终点相关
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#   logP ↑ →  通透性 ↑（好）
#             活性 ↑（通常，疏水结合）
#             溶解度 ↓（坏）
#             代谢清除 ↑（坏，CYP 偏好脂溶性底物）
#             hERG 风险 ↑（坏）
#             血浆蛋白结合 ↑（游离浓度 ↓）
#             非特异性毒性 ↑（坏）
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# → logP 是最有杠杆效应的单一参数
#   控制住它（通常 1~3.5），很多下游问题会同时改善

# 第二条：分子量
#   MW ↑ → 活性 ↑（更多接触点）
#           通透性 ↓、溶解度 ↓、口服吸收 ↓
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# 第三条：氢键供体（HBD）
#   HBD ↑ → 溶解度 ↑
#            通透性 ↓（去溶剂化代价高）
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# 这就是为什么类药规则会关注这几个参数（见 064）

理解这些制约关系，比记住任何单一阈值都重要：它让你知道「改这里会同时影响哪些地方」。

ADME 级联筛选

# 实际项目中按成本与通量分级安排（见 082）
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# 第 1 级（计算，秒级，每个分子）
#   cLogP、TPSA、MW、HBD/HBA、结构警报
#   QSAR 预测：溶解度、hERG、CYP、代谢稳定性
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# 第 2 级（高通量体外，数百个分子）
#   动力学溶解度、PAMPA、微粒体稳定性、hERG 结合
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# 第 3 级（中通量，数十个分子）
#   平衡溶解度、Caco-2、肝细胞稳定性、
#   血浆蛋白结合、CYP 抑制面板
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# 第 4 级（低通量，少数分子）
#   hERG 膜片钳、代谢产物鉴定、
#   动物 PK、遗传毒性
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# 关键原则：
#   越便宜的筛越早做，用于排除明显不行的
#   计算预测的作用是「第 0 级」——在合成前就过滤

AI 在 ADMET 中的实际作用位置

合成前预测：这是最有价值的位置。在决定做哪些分子之前，用模型排除高风险的（见 350《在分子生成中加入 ADMET 约束》）；
体外单机制终点预测较可靠：hERG、CYP 抑制、Ames、溶解度——数据量大、机制单一，AUROC 常能到 0.85 以上（见 244《TDC ADMET Group》）；
体内综合参数预测能力有限：半衰期、清除率、生物利用度受多因素共同决定，Spearman 到 0.4～0.5 已算不错；
不替代实验：预测用于排序与优先级，关键结论仍需体外/体内验证。模型提示高风险的分子应优先安排实测确认，而非直接淘汰（见 417《计算与实验的差距》）；
多任务学习有帮助：ADMET 各终点间有相关性，数据少的终点能从数据多的终点借力（见 334《训练 ADMET 多任务模型》）。

常见的认知误区

把 ADMET 当作后置检查：最常见也最致命。先把活性优化到极致，再回头处理 ADMET——此时分子往往已经又大又油，无从下手。活性与性质必须并行优化。
盲信类药规则：Lipinski 规则是统计概括不是物理定律，大量成功药物违反它（见 064《Lipinski 五规则》）；
只看单点数据：溶解度、代谢稳定性等受测定条件影响大，跨实验室的数据不可直接比较；
忽略游离浓度：血浆蛋白结合率不同的化合物，总浓度不可比（见 062《血浆蛋白结合率 PPB》）；
把预测当实测：决策表中必须清楚区分。

关键要点

ADMET 是多目标博弈，logP 是杠杆效应最大的单一参数；
活性与性质必须并行优化，把 ADMET 当后置检查是常见的致命错误；
AI 在体外单机制终点上预测较可靠，体内综合参数能力有限；
预测用于排序与优先级，不替代实验验证。

延伸资源

本模块后续逐项展开各终点；数据与建模：244《TDC ADMET Group》、334《训练 ADMET 多任务模型》；
类药规则：064《Lipinski 五规则》、065《Veber Rule》；效率指标：071《配体效率 Ligand Efficiency》、072《脂溶性配体效率 LLE》。