膜通透性 Permeability：口服药物为什么离不开通透性优化

口服药物必须穿过肠上皮细胞膜才能进入血液；作用于细胞内靶点的药物还必须穿过细胞膜。通透性与溶解度共同构成口服吸收的两大门槛。

被动扩散的物理基础

分子穿过脂质双层需要经历三步，每一步都有代价：

• 1. 去溶剂化：脱去水化壳层，进入疏水的膜内部。这是主要的能量壁垒——极性基团与水形成的氢键越多，代价越高；
• 2. 跨膜扩散：在膜内部移动，需要一定的脂溶性；
• 3. 重新溶剂化：从膜另一侧进入水相。

这解释了为什么氢键供体（HBD）数量是最强的通透性预测因子：每个暴露的 HBD 都增加去溶剂化的代价。它比分子量的影响更直接。

关键参数

参数	影响	经验范围（口服）
HBD 数量	最强的负面因素	< 5，越少越好
TPSA	强负面	< 140 Ų（中枢神经系统 < 90）
logD7.4	需适中	1～3
分子量	负面	< 500（bRo5 例外，见 362《降解剂成药性》）
可旋转键	负面	< 10
电荷	强负面	中性形式通透最好

logD 而非 logP：对可电离化合物，生理 pH 下的实际分配系数（logD_7.4）才是相关参数。一个 logP = 4 的碱性化合物，在 pH 7.4 下大部分质子化，logD 可能只有 1。

外排转运：常被忽略的因素

# P-糖蛋白（P-gp/MDR1）等外排泵会把药物从细胞内泵回肠腔
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# 判断方法：Caco-2 双向转运实验（见 086）
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#   外排比 = Papp(B→A) / Papp(A→B)
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#   外排比 < 2   基本无外排
#   外排比 2~3   轻度外排
#   外排比 > 3   显著外排，可能限制吸收
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# 验证：加 P-gp 抑制剂（如维拉帕米）后外排比应下降
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# 影响：
#   1) 限制口服吸收
#   2) 限制脑内暴露（血脑屏障高表达 P-gp）
#      → 中枢神经系统药物必须规避 P-gp
#   3) 可能导致 DDI
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# P-gp 底物的结构特征：
#   较大分子量、多个氢键受体、一定脂溶性
#   → 与「类药」特征有重叠，规避有难度
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# 缓解手段：
#   减少氢键受体、降低分子量、
#   引入分子内氢键（屏蔽极性基团）

体外模型的选择

模型	测什么	特点
PAMPA	纯被动扩散	无细胞、无转运体；快、便宜
Caco-2	被动 + 转运体 + 代谢	最常用；可测外排比（见 086《Caco-2 通透性》）
MDCK-MDR1	被动 + P-gp	转染人 P-gp；周期短（见 087《MDCK 通透性》）
外翻肠囊	更接近生理	通量低

PAMPA 与 Caco-2 对照使用很有价值：PAMPA 高但 Caco-2 低，说明被动通透没问题，是外排在起作用——这指向完全不同的优化方向。

优化手段

• 减少 HBD：最有效的手段。N-甲基化、把 NH 换成 O 或环内氮、把伯胺换成叔胺；
• 促进分子内氢键：让极性基团在膜环境中「自我屏蔽」，这是大环与 bRo5 分子的核心策略（见 373《大环化合物 Macrocycle》）；
• 降低 TPSA：减少极性原子或把它们埋起来；
• 调节 logD 到 1～3：过低不通透，过高有其它问题；
• 降低电荷：调整 pKa 让分子在肠道 pH 下有更多中性形式；
• 减少可旋转键：刚性化降低构象熵代价；
• 前药策略：把极性基团暂时掩蔽（如酯化羧酸），吸收后水解释放。

通透性与溶解度的矛盾

# 这是 ADMET 优化中最核心的矛盾之一
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#   增加极性 → 溶解度 ↑，通透性 ↓
#   降低极性 → 通透性 ↑，溶解度 ↓
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# 解决思路：
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# 1) 找到平衡窗口
#    logD 1~3、TPSA 60~120 通常是兼顾两者的区间
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# 2) 用可电离基团
#    在胃/肠道 pH 下电离提高溶解度，
#    在膜表面局部环境中中性化提高通透
#    → 这是弱碱/弱酸药物的天然优势
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# 3) 分子内氢键（分子伞效应）
#    水相中伸展保持溶解度，膜中塌缩提高通透
#    → 见 373、374
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# 4) 制剂手段解决溶解度
#    分子层面专注通透性，溶解度靠制剂补救
#    （无定形固体分散体、纳米化）
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# 4) 是很实用的策略：制剂手段成熟，
#    而通透性一旦不足很难靠制剂弥补

中枢神经系统的额外要求

• 血脑屏障（BBB）比肠壁严格得多：紧密连接更紧、P-gp 表达更高；
• CNS 药物的经验范围：TPSA < 90 Ų、HBD ≤ 2、MW < 400、logD 2～4、非 P-gp 底物；
• CNS MPO 评分：综合多个参数的专门评分体系，比通用的类药规则更贴合；
• 规避 P-gp 是关键：即使被动通透很好，若是 P-gp 底物，脑内暴露也会很低。

延伸资源

• Caco-2：086《Caco-2 通透性》；MDCK：087《MDCK 通透性》；溶解度：059《水溶性 Solubility》；
• 生物利用度：063《口服生物利用度 F》；bRo5：362《降解剂成药性》、373《大环化合物 Macrocycle》。