QED 指标：药物相似性评分应该如何解读

QED（Quantitative Estimate of Drug-likeness，Bickerton et al. 2012）把八个理化性质综合成一个 0～1 的分数。它在分子生成与虚拟筛选中被广泛使用，也是最容易被误用的指标之一。

QED 的构成

性质	大致理想值
分子量 MW	约 300
ALOGP	约 2～3
氢键供体 HBD	少
氢键受体 HBA	适中
极性表面积 PSA	适中
可旋转键 ROTB	少
芳环数 AROM	适中
结构警报 ALERTS	无

每个性质被映射成一个「期望度函数」，再取加权几何平均。这些期望度函数是从已上市口服药物的性质分布拟合出来的——这一点决定了 QED 的全部适用边界。

计算

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import QED

mol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O")

print(f"QED: {QED.qed(mol):.3f}")

# 查看各组成部分
props = QED.properties(mol)
print(f"MW={props.MW:.0f} ALOGP={props.ALOGP:.2f} HBA={props.HBA} "
      f"HBD={props.HBD} PSA={props.PSA:.0f} ROTB={props.ROTB} "
      f"AROM={props.AROM} ALERTS={props.ALERTS}")

# 不同的权重方案
print(QED.qed(mol, w=QED.WEIGHT_MAX))     # 默认，各性质权重不同
print(QED.qed(mol, w=QED.WEIGHT_MEAN))
print(QED.qed(mol, w=QED.WEIGHT_NONE))    # 等权重

QED 衡量的到底是什么

QED 衡量的是「这个分子的性质分布像不像典型的已上市口服小分子药」。它不衡量：

活性：QED = 0.95 但毫无活性的分子没有任何价值；
选择性；
实际的口服吸收：它只看性质分布的「典型性」；
合成可及性：需要单独用 SA Score（见 067《SA Score》）；
安全性：ALERTS 项只是简单的结构警报计数。

为什么不该过度依赖

它会系统性压制创新。这是最重要的问题。QED 的期望度函数拟合自已上市药物，因此它天然偏好「平庸的典型小分子」。大环、多肽、共价抑制剂、PROTAC、天然产物衍生物都会得到低 QED——但它们是完全合法且重要的药物模态。在分子生成中把 QED 权重设得很高，会让模型收敛到平庸区域。
不适用于非口服给药：静脉、吸入、局部给药的性质要求完全不同；
权重是经验的：来自对已有药物的拟合，不代表因果关系；
与实际吸收的相关性有限：它是「典型性」而非「吸收性」的度量。

更合理的用法

# 用法一：作为下界过滤而非最大化目标
#
# 在 REINVENT4 等生成模型中（见 347）：
[[stage.scoring.component.QED.endpoint]]
name = "QED_floor"
weight = 0.5              # 权重不要太高
transform.type = "sigmoid"
transform.low = 0.3       # 低于 0.3 惩罚
transform.high = 0.5      # 超过 0.5 就够了，不再加分
transform.k = 1.0
#
# 这样模型只需保证「不太离谱」，
# 不会为了刷 QED 而牺牲活性或新颖性

# 用法二：换成项目特异的自定义 MPO
# QED 是「通用的典型性」，
# 而项目需要的是「符合本项目 TPP 的性质组合」
# → 自定义 MPO 通常更有指导价值（见 415）

# 用法三：作为报告中的一个参考指标
# 与其它指标并列展示，不作为主要排序依据

与其它综合指标的对比

指标	衡量	适用
QED	与典型口服药的性质相似度	粗筛、下界过滤
CNS MPO	中枢神经系统药物的性质适配	CNS 项目专用
配体高效性 LE	每重原子的结合效率	有活性数据时更有价值（见 071《配体效率 Ligand Efficiency》）
LLE	活性与脂溶性的平衡	见 072《脂溶性配体效率 LLE》
自定义 MPO	项目特异的多目标	最有指导价值（见 415《化合物优先级排序》）

有活性数据时，LE 与 LLE 比 QED 有价值得多：它们把性质与活性联系起来，而 QED 完全不看活性。

一个实际的判断

# 场景：两个候选分子
#
# A: QED = 0.85, pIC50 = 6.0, MW = 320
# B: QED = 0.45, pIC50 = 8.5, MW = 480
#
# 只看 QED → 选 A
# 但实际上：
#   B 的活性高 300 倍
#   B 的 QED 低主要是因为分子量大
#   B 的 LE = 1.37 × 8.5 / 34 = 0.34（尚可）
#   A 的 LE = 1.37 × 6.0 / 23 = 0.36（相当）
#
# → B 更值得推进，因为活性差距远大于性质差距
#   且 B 的性质仍在可优化范围内
#
# 教训：QED 不应作为主要排序依据，
#      尤其不应用它覆盖活性上的巨大差异

关键要点

QED 衡量「像不像典型口服小分子」，不等于「是不是好药」；
它会系统性压制非常规模态与创新结构；
用作下界过滤（超过 0.5 不再加分）比追求最大化合理；
有活性数据时，LE 与 LLE 比 QED 更有指导价值。

延伸资源

类药规则：064《Lipinski 五规则》、065《Veber Rule》；效率指标：071《配体效率 Ligand Efficiency》、072《脂溶性配体效率 LLE》；
生成约束：349《在分子生成中加入 QED 约束》；MPO：415《化合物优先级排序》。