药物必须先溶解才能被吸收。溶解度不足是口服药开发中最常见的物理化学障碍，也是先导优化阶段最频繁遇到的问题之一。
先分清几种溶解度
| 类型 | 测法 | 用途 | 注意 |
|---|---|---|---|
| 动力学溶解度 | 从 DMSO 储备液稀释 | 早期高通量筛选 | 常高估，是过饱和状态 |
| 平衡溶解度 | 固体与溶液达平衡 | 制剂开发依据 | 依赖固体形态 |
| 本征溶解度 S₀ | 中性形式的平衡溶解度 | 建模用的分子固有性质 | — |
| 生物相关溶解度 | FaSSIF / FeSSIF 中测 | 最接近体内 | 胆盐显著增溶 |
动力学与平衡溶解度可能相差数倍甚至一个数量级。早期筛选用动力学法没问题，但不能拿它做制剂决策，更不该把两类数据混进同一个建模数据集。
决定溶解度的三个因素
# 通用溶解度方程（GSE）给出的直观框架：
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# log S₀ = 0.5 - 0.01 × (熔点 - 25) - logP
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# 三个因素：
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# 1) 晶格能（由熔点反映）
# 分子堆积越紧密、越对称、平面性越强 → 晶格能高 → 难溶
# → 改善手段：破坏平面性与对称性，引入 sp³ 中心、
# 引入扭转、加入位阻基团
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# 2) 疏水性（logP）
# → 改善手段：引入极性基团、降低脂溶性
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# 3) 电离（pH 依赖）
# 可电离基团在合适 pH 下大幅提高溶解度
# → 改善手段：成盐（见 394）、引入可电离基团
#
# GSE 精度有限（误差常 > 1 log），
# 但它的价值在于告诉你「问题出在哪、该往哪个方向改」「高熔点 = 难溶」这个关系最常被忽略：如果一个分子 logP 不高却仍然难溶，问题很可能在晶格能上。此时增加极性基团帮助有限，应该破坏分子的平面性与堆积效率——这是完全不同的优化方向。
改善溶解度的手段（分层）
| 层级 | 手段 | 特点 |
|---|---|---|
| 分子层面 | 引入可电离基团 | 最有效，但可能影响活性与 hERG |
| 降低 logP | 通用有效 | |
| 破坏平面性（增加 Fsp³） | 常被低估但很有效 | |
| 引入分子内位阻 | 降低堆积效率 | |
| 固体形态 | 成盐（见 394《盐型选择 Salt Selection》） | 成本低、常规 |
| 共晶（见 395《共晶 Cocrystal》） | 适用于不可电离分子 | |
| 制剂 | 无定形固体分散体 | 效果显著但需稳定化 |
| 纳米化、增溶剂、脂质制剂 | 提高溶出速率 |
溶出速率常比平衡溶解度更关键
# Noyes-Whitney 方程
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# dC/dt = (D × A / h) × (Cs - C)
#
# A = 表面积 ← 减小粒径可大幅提高
# Cs = 饱和溶解度
#
# 关键洞察：
# 即使平衡溶解度不变，增大表面积也能提高溶出速率
# → 对「溶出限速」的药物，微粉化或纳米化可能就够了
#
# 但要注意：
# 增大表面积不改变平衡溶解度
# 如果限制因素是溶解度本身（药物完全溶解后浓度仍不够），
# 粒径手段无效
#
# 判断方法：
# 算「剂量/溶解度比」（Dose Number）
# Do = (剂量 / 250 mL) / 溶解度
# Do < 1 → 剂量能完全溶解，可能只是溶出速率问题
# Do > 1 → 溶解度本身不足，需要增溶BCS 分类：先确定限速因素
| 类别 | 溶解度 | 渗透性 | 优化方向 |
|---|---|---|---|
| I | 高 | 高 | 通常无需特殊处理 |
| II | 低 | 高 | 增溶手段有效 |
| III | 高 | 低 | 提高溶解度无用，需改善渗透 |
| IV | 低 | 低 | 最困难，常需重新设计分子 |
先确定 BCS 类别，再决定优化方向。这是最容易被跳过但最有价值的一步——如果是 III 类（渗透受限），花大力气提高溶解度不会改善吸收。搞错限速因素，所有优化都是无效功。
生物相关介质：为什么重要
- FaSSIF（空腹模拟肠液）含胆盐与磷脂，pH 6.5；FeSSIF（进食状态）胆盐浓度更高，pH 5.0；
- 胆盐胶束能大幅增溶疏水药物：在纯水中溶解度极低的分子，在 FaSSIF 中可能高出十倍以上；
- 用纯水数据判断吸收会严重低估；
- 食物效应预测：FaSSIF 与 FeSSIF 中溶解度的差异，提示该药是否有明显食物效应——这直接影响给药说明。
建模时的数据纪律
- 不要混合不同类型的溶解度数据：动力学与平衡、不同 pH、不同介质；
- 必须记录 pH 与介质：没有这些元数据的溶解度值几乎无法使用；
- 注意固体形态：同一化合物不同晶型的溶解度不同（见 393《多晶型 Polymorphism》），文献数据常不注明；
- 数据噪声约 0.5～0.7 log：模型 RMSE 到这个量级就接近天花板。
关键要点
- 动力学与平衡溶解度差别很大，不可混用也不可混进同一数据集；
- 高熔点意味着晶格能高——此时应破坏平面性与对称性，而非只加极性基团；
- 先确定 BCS 类别，搞错限速因素则所有优化无效；
- 用生物相关介质（FaSSIF/FeSSIF）而非纯水，胆盐增溶效应显著。
延伸资源
- 溶解度预测：396《溶解度与溶出预测》；盐型与共晶：394《盐型选择 Salt Selection》、395《共晶 Cocrystal》；
- 通透性：060《膜通透性 Permeability》；生物利用度：063《口服生物利用度 F》。