PK 参数入门：Cmax、Tmax、AUC、CL、Vd 与半衰期

药代动力学（PK）研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄，用一组参数描述「浓度随时间怎么变」。理解这些参数，才能把分子性质与体内行为、进而与药效联系起来。

核心参数

参数	含义	单位	决定因素
Cmax	峰浓度	ng/mL	剂量、吸收速率、分布
Tmax	达峰时间	h	吸收速率
AUC	浓度-时间曲线下面积（总暴露）	ng·h/mL	剂量 / 清除率
CL	清除率：单位时间清除药物的血浆体积	L/h 或 mL/min/kg	肝代谢、肾排泄
Vd	表观分布容积	L 或 L/kg	组织结合、脂溶性
t1/2	半衰期	h	由 CL 与 Vd 共同决定
F	生物利用度（口服吸收比例）	%	溶解度、通透性、首过效应
MRT	平均滞留时间	h	—

参数间的关系

# 最重要的三个关系式
#
# 1) 半衰期由清除率与分布容积共同决定
#      t½ = 0.693 × Vd / CL
#
#    → 半衰期长可能是因为清除慢，也可能是因为分布广
#    → 这两种情况的含义完全不同！
#      清除慢：药物在体内代谢/排泄慢
#      分布广：药物大量进入组织，血浆浓度低但总量大
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# 2) 暴露由剂量与清除率决定
#      AUC = F × Dose / CL
#
#    → 要提高暴露，可以提高剂量、提高 F、或降低 CL
#    → 注意 AUC 不依赖 Vd
#
# 3) 稳态浓度
#      Css = F × Dose / (CL × τ)      （τ = 给药间隔）
#
#    → 稳态浓度只由清除率决定，与半衰期无关
#    → 半衰期决定的是「多久达到稳态」（约 4~5 个半衰期）

def pk_relations(cl_L_per_h, vd_L, dose_mg, f=1.0, tau_h=24):
    import math
    t_half = 0.693 * vd_L / cl_L_per_h
    auc = f * dose_mg / cl_L_per_h            # mg·h/L
    css_avg = f * dose_mg / (cl_L_per_h * tau_h)
    return {"t_half_h": t_half, "AUC": auc,
            "Css_avg": css_avg,
            "time_to_steady_state_h": 4.5 * t_half}

「半衰期长 = 清除慢」是常见的误解：一个分布容积极大的药物（如大量进入脂肪组织）即使清除率正常，半衰期也会很长。设计时要分清你想改变的是哪一个。

游离药物假说

只有未与血浆蛋白结合的游离药物才能进入组织、结合靶点、被代谢。这是理解 PK-PD 关系的关键：

# 游离分数 fu = 游离浓度 / 总浓度
#
# 高蛋白结合（fu 很小，如 0.01）意味着：
#   - 总浓度看着很高，但有效浓度只有 1%
#   - 比较不同化合物时，应比较游离浓度而非总浓度
#
# 关键推论：
#   靶点占有率取决于「游离浓度 vs IC50」
#   而不是「总血浆浓度 vs IC50」
#
#   free_Cmax = Cmax × fu
#   有效性判据：free_Cmax > IC50（或更高倍数）

def free_drug_analysis(cmax_ng_ml, fu, ic50_nm, mw):
    cmax_nm = cmax_ng_ml / mw * 1e6 / 1000     # ng/mL → nM
    free_cmax_nm = cmax_nm * fu
    return {
        "total_Cmax_nM": cmax_nm,
        "free_Cmax_nM": free_cmax_nm,
        "free_Cmax / IC50": free_cmax_nm / ic50_nm,
    }

# 常见陷阱：
#   提高蛋白结合率不会提高疗效 ——
#   它只是把药物「锁」在血浆里
#   但它确实会降低清除率（减少被代谢的游离药物）

清除率的机制分解

途径	特点	设计含义
肝代谢	CYP 酶为主；受肝血流限制（上限约 20 mL/min/kg）	阻断代谢软点
肾排泄	极性药物为主；肾小球滤过 + 主动分泌	降低极性可减少肾清除
胆汁排泄	大分子、有机阴离子	可能有肠肝循环
转运体介导	OATP 摄取、P-gp/BCRP 外排	影响组织分布与清除

肝血流是清除率的上限：即使代谢酶活性极高，肝清除率也不能超过肝血流（人约 20 mL/min/kg）。已经接近这个上限的化合物，进一步「提高代谢稳定性」的收益有限——此时应该考虑其它途径。

从体外数据预测体内 PK

# IVIVE（体外到体内外推）的基本思路
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# 1) 肝微粒体/肝细胞内在清除率 CLint（μL/min/mg 蛋白）
#      ↓ 用生理换算因子放大
# 2) 全肝内在清除率 CLint,liver
#      ↓ 用肝模型（well-stirred model）
# 3) 肝清除率 CLh
#
#    CLh = Qh × fu × CLint / (Qh + fu × CLint)
#
#    Qh   = 肝血流
#    fu   = 血浆游离分数
#    CLint = 全肝内在清除率
#
# 关键洞察：
#   当 fu × CLint << Qh 时（低清除药物）：
#     CLh ≈ fu × CLint   → 清除率受代谢能力限制
#   当 fu × CLint >> Qh 时（高清除药物）：
#     CLh ≈ Qh           → 清除率受肝血流限制
#
# 后者的含义：再怎么提高代谢稳定性，清除率也降不下来多少

def predict_hepatic_clearance(clint_ul_min_mg, fu, 
                              mg_protein_per_g_liver=45,
                              g_liver_per_kg=25.7,
                              qh_ml_min_kg=20.7):
    """人体参数示例；不同物种参数不同"""
    clint_scaled = (clint_ul_min_mg / 1000 * mg_protein_per_g_liver
                    * g_liver_per_kg)          # mL/min/kg
    clh = (qh_ml_min_kg * fu * clint_scaled) / (qh_ml_min_kg + fu * clint_scaled)
    return {"CLint_scaled": clint_scaled, "CLh_predicted": clh,
            "extraction_ratio": clh / qh_ml_min_kg}

PK 参数对设计的指导

• 暴露不足 → 查是吸收问题（F 低）还是清除问题（CL 高），对症下药；
• 半衰期太短 → 分清是 CL 高还是 V_d 小；前者优化代谢稳定性，后者可能需要改变分布特性；
• 需要每日一次给药 → 通常需要 t½ > 8～12 小时（人）；
• C_max 相关毒性 → 减慢吸收（缓释制剂）而非降低总剂量；
• 动物到人的外推：跨物种差异大，需要用异速放大或 PBPK 建模，且要考虑代谢途径的物种差异。

延伸资源

• PK/PD：407《PK/PD 关系》；ADMET 概念见「成药性」模块；
• 数据平台：299《Certara D360》。