行业公开的成功案例很多，失败案例的系统性分析很少——但后者的信息量更大。这篇梳理 AI 药物项目失败的常见模式，以及哪些是可以避免的。
失败原因的层次
| 层次 | 典型原因 | 能否靠 AI 改善 |
|---|---|---|
| 靶点层 | 靶点与疾病无因果关系；方向搞反；通路有冗余 | 部分（证据整合） |
| 分子层 | 活性不足；选择性差；ADMET 不达标 | 是（这是 AI 的主场） |
| 转化层 | 动物模型不转化；暴露不足；生物标志物不可靠 | 部分 |
| 临床层 | 疗效不足；安全性问题；患者选择不当 | 很有限 |
| 执行层 | CMC 问题；试验设计缺陷；招募困难 | 基本无 |
| 商业层 | 竞品抢先；市场变化；资金中断 | 无 |
关键认知：AI 的能力集中在「分子层」，而失败主要发生在「靶点层」与「临床层」。这解释了为什么分子设计能力的大幅提升，并没有带来新药成功率的同等提升。
AI 制药特有的失败模式
- 「模型很好但没有闭环」：在公开数据上训了很好的模型，但没有实验能力验证与迭代。模型的价值只能通过实验反馈体现，没有闭环的模型是空转。
- 「优化了错误的目标」：模型优化的是打分函数，而打分函数与真实需求不一致。生成模型钻空子、只优化活性忽略性质，都属于此类。
- 「在错的数据上做对的事」：数据有泄漏、划分不当、标签噪声大——模型指标很好但实际无用。
- 「适用域外的自信预测」：模型对训练分布外的新化学型给出高置信度的错误预测，导致错误决策。
- 「用 AI 掩盖生物学风险」：最严重的一类。把资源集中在分子优化上，而靶点假设从未被严格验证。分子做得再好，靶点错了就是全盘皆输。
- 「速度叙事替代了质量」：为了展示「AI 有多快」而压缩必要的验证环节。
可归因分析的框架
# 项目失败后，应该系统性地回答：
POST_MORTEM_FRAMEWORK = {
"1_what_failed": "具体是哪个环节没达到预期？",
"2_when_knowable": "这个问题最早在什么时候可以被发现？",
"3_why_missed": "当时为什么没有发现？",
"4_signals_ignored": "有没有被忽略的预警信号？",
"5_process_gap": "是流程问题还是判断问题？",
"6_preventable": "下次可以避免吗？怎么避免？",
"7_generalizable": "这个教训适用于其它项目吗？",
}
# 第 2 问最有价值：
# 「这个问题最早在什么时候可以被发现？」
#
# 如果答案是「在候选提名前，只要做一个便宜的实验就能发现」
# → 这是流程问题，可以通过改进决策门禁避免
#
# 如果答案是「只有做完 II 期才能知道」
# → 这是不可避免的风险，不应过度自责
#
# 区分这两类，是复盘最重要的产出常见的「本可以更早发现」的问题
| 问题 | 最早可发现的时点 | 需要的检查 |
|---|---|---|
| 剂量过高不可接受 | 先导优化阶段 | 人体剂量预测（见 407《PK/PD 关系》） |
| 靶点缺乏因果证据 | 立项阶段 | 遗传学证据检索（见 412《靶点选择与验证》） |
| 机制性毒性 | 立项阶段 | 敲除表型、gnomAD 查询 |
| 「敲除有效但抑制无效」 | 靶点验证阶段 | 催化失活突变对照 |
| 晶型/工艺问题 | 候选提名前 | 早期固体形态筛选（见 393《多晶型 Polymorphism》） |
| 模型不可靠 | 持续 | 前瞻性校准（见 417《计算与实验的差距》） |
| 假阳性苗头 | 苗头确认阶段 | 正交验证、去污剂对照（见 402《Hit Identification》） |
| 专利障碍 | 先导阶段 | FTO 检索 |
这张表本身就是一个检查清单：在每个阶段主动做这些检查，能避免相当一部分「本可以更早发现」的失败。
组织层面的改进
- 建立失败数据库：记录失败的项目、分子、假设及其原因。这些数据在公开文献中不存在，是组织的独特资产——既能训练更好的模型，也能避免重复踩坑；
- 预先声明决策标准：在项目开始时定义 Go/No-Go 标准，避免事后为数据找理由（见 411《Clinical Candidate Nomination》）；
- 预先记录概率估计：关键决策点记录团队的成功概率估计，事后校准（见 416《决策中的概率思维》）——长期能显著改善判断质量；
- 建立「验尸」文化：复盘的目的是学习而非追责。如果复盘变成问责会议，团队会隐瞒问题；
- 做「事前验尸」：项目启动时就问「假设两年后这个项目失败了，最可能的原因是什么」——这个练习常能提前识别关键风险；
- 跨项目的模式识别：单个项目的失败可能是运气，多个项目的相同失败模式则是系统性问题。
对 AI 制药的整体判断
- 真实的进展：结构预测已经改变了领域；分子生成与性质预测确实提升了先导优化的效率；虚拟筛选的覆盖面大幅扩展；
- 尚未改变的：临床成功率。截至目前，尚无完全由 AI 端到端做出的上市药物，也没有证据表明 AI 参与的项目的临床成功率显著高于传统项目；
- 合理的预期：AI 让研发前段更快、更省，这本身有价值；但它没有解决新药研发最根本的困难——我们对疾病生物学的理解不足；
- 最有价值的方向：把 AI 用在降低生物学风险上（更好的靶点证据整合、更可靠的转化模型），而非仅仅优化分子；
- 保持诚实：这个领域的宣传与实际能力之间存在差距。诚实地评估自己的能力边界，比追随叙事更有长期价值。
关键要点
- AI 的能力集中在分子层，而失败主要发生在靶点层与临床层；
- 复盘最有价值的问题是「这个问题最早什么时候能被发现」；
- 建立失败数据库——这是公开数据中不存在的组织资产；
- 用 AI 降低生物学风险，比继续优化分子设计更能改善成功率。
延伸资源
- 靶点选择：412《靶点选择与验证》；候选提名：411《Clinical Candidate Nomination》；
- 概率思维：416《决策中的概率思维》；预测可信度：417《计算与实验的差距》；公司案例：311《Exscientia》。