Clinical Candidate Nomination：候选药物提名的判断框架

候选药物提名（Clinical Candidate Nomination, CCN）决定把哪个分子推进到 IND 与临床。这是新药发现阶段最重要的单一决策——它锁定了后续数年、数千万到数亿投入的方向。

必须回答的问题

维度	核心问题
靶点	靶点与疾病的因果关系有多强的证据？
活性	对人源靶点的活性足够吗？细胞活性一致吗？
选择性	相对关键脱靶有多少倍？脱靶的后果是什么？
暴露	能否在人体达到有效游离浓度？剂量多大？
安全窗口	安全边际多少？毒性可监测、可逆吗？
体内验证	动物模型中证明了靶点调控与药效吗？
可开发性	晶型稳定？工艺可放大？能做出临床剂型？
知识产权	有专利保护？有自由实施空间？
差异化	相对现有治疗与竞品有什么优势？
临床路径	试验怎么设计？终点是什么？监管认可吗？

决策框架

# 建议的结构化评估

CCN_CRITERIA = {
    # 必须项 —— 不达标就不能提名
    "must_have": {
        "human_target_potency": "符合 TPP 要求",
        "cell_activity": "与生化活性一致（10 倍以内）",
        "in_vivo_target_engagement": "已在动物中证明",
        "in_vivo_efficacy": "疾病模型中有效，且与暴露相关",
        "safety_margin": "≥ 10 倍（或适应症可接受的水平）",
        "no_genotoxicity": "Ames、微核阴性",
        "predicted_human_dose": "可接受（如 < 500 mg/天）",
        "ip_freedom": "有自由实施空间",
        "scalable_synthesis": "路线可放大",
    },
    # 重要项 —— 需综合权衡
    "important": {
        "selectivity": "关键脱靶 > 30 倍",
        "solid_form": "稳定晶型已确定",
        "drug_interactions": "CYP 抑制/诱导风险可控",
        "differentiation": "相对竞品有明确优势",
    },
}

# 关键实践：
#   1) 标准应在项目早期（TPP 制定时）就确立
#   2) 「必须项」不达标就不提名，不要事后放宽标准
#   3) 同时评估 2~3 个候选（含备选）
#   4) 明确记录决策理由与已知风险

为什么要有备选化合物

• IND 研究中可能出意外：长期毒理发现新的靶器官毒性、工艺放大失败、稳定性不达标；
• 有备选可以快速切换，避免项目停滞数月；
• 备选应该有一定的结构差异：如果备选与主选只差一个甲基，它们很可能有相同的问题；
• 但也不要过多：维护多个候选的成本很高，通常主选 1 个 + 备选 1～2 个。

人体剂量预测：最该做但常被忽略的分析

# 在提名前必须回答：「这个药人要吃多少？」
#
# 输入：
#   - 人源靶点的 IC50/Kd
#   - 所需靶点占有率（从动物 PK/PD 关系推断，见 407）
#   - 人血浆蛋白结合率 fu
#   - 预测的人体清除率（从体外数据 IVIVE 或 PBPK）
#   - 预测的口服生物利用度
#
# 输出：预计每日剂量
#
# 判读：
#   < 100 mg/天    很好
#   100~500 mg/天  可接受
#   500~1000 mg/天 有挑战（片剂大小、成本、胃肠道耐受）
#   > 1000 mg/天   通常不可接受，除非有特殊理由
#
# 如果预测剂量过高，说明：
#   活性不够 或 暴露不够 或 蛋白结合过高
#   → 这是提名前必须解决的问题，而非推到临床再说

# 同时应该做敏感性分析：
#   各输入参数的不确定性如何传播到剂量预测？
#   最坏情况下剂量是多少？

常见的决策偏差

• 沉没成本效应：最常见也最危险。「我们已经投入了三年」不是提名的理由。应该问的是：「如果今天从零开始，我们会选这个分子吗？」
• 确认偏差：只关注支持性数据，淡化不利数据。应该主动列出「这个分子最可能因为什么失败」并诚实评估。
• 过度乐观的外推：假设人体表现会好于动物数据的提示；
• 时间压力：为了赶上里程碑而降低标准——这通常导致更大的后期损失；
• 忽略可开发性：只看药理数据，等到 CMC 阶段才发现工艺或晶型问题；
• 单一决策者：应该由跨职能团队（药化、生物、DMPK、毒理、CMC、临床、法规、IP）共同评估。

诚实的风险清单

# 提名文件中应该明确列出已知风险与缓解计划

RISK_REGISTER = [
    {
        "risk": "预测人体剂量 400 mg/天，接近可接受上限",
        "likelihood": "中",
        "impact": "高（影响依从性与成本）",
        "mitigation": "制剂优化提高生物利用度；备选化合物 B 剂量更低",
        "decision_point": "I 期 PK 数据",
    },
    {
        "risk": "hERG IC50 = 8 μM，安全边际约 20 倍",
        "likelihood": "低",
        "impact": "高",
        "mitigation": "I 期做集中心电监测；已完成体外 QT 综合评估",
        "decision_point": "I 期心电数据",
    },
    {
        "risk": "靶点的人类遗传学证据有限",
        "likelihood": "—",
        "impact": "极高（II 期疗效风险）",
        "mitigation": "II 期纳入生物标志物分层；设置中期分析",
        "decision_point": "II 期中期分析",
    },
]

# 每个风险都应该有：
#   - 明确的缓解措施
#   - 明确的「什么时候能知道答案」的决策点
# 这比笼统地说「有一定风险」有用得多

提名之后

• 立即启动 CMC：工艺开发周期长，是常见的关键路径（见 410《IND-Enabling Study》）；
• 确定毒理方案：种属选择、剂量设置、研究时长；
• 制定临床开发计划：I 期设计、生物标志物策略、II 期概念验证设计；
• 保持备选活性：不要立即停掉备选化合物的工作。

延伸资源

• TPP：414《目标产品特征 TPP》；毒理：409《毒理窗口 Toxicology Window》；IND 研究：410《IND-Enabling Study》；
• PK/PD：407《PK/PD 关系》；失败复盘：423《失败复盘》。