Hit-to-Lead：从命中物到先导物的决策标准

Hit-to-Lead（H2L）把苗头化合物优化成先导化合物。它的核心不是把活性做到多强，而是验证「这个化学系列值不值得投入后续两三年」——这是一个筛选决策，不是优化任务。

先导化合物的判断标准

维度	典型标准	说明
靶点活性	IC₅₀ < 100 nM～1 μM	视靶点与适应症而定
配体高效性	LE > 0.3	比绝对活性更重要
亲脂高效性	LLE > 5	活性不是靠疏水堆出来的
细胞活性	与生化活性有合理相关	差距过大提示通透性或外排问题
选择性	对关键脱靶 > 10～100 倍	至少要有可优化的迹象
理化性质	MW < 450、cLogP 1～4	留出后续增重空间
初步 ADMET	无致命缺陷	微粒体稳定性、溶解度、hERG
SAR 可解释	结构变化与活性变化有规律	关键的健康信号
合成可及性	能快速做类似物	否则 SAR 探索寸步难行
专利空间	有自由度	需专业检索确认

为什么效率指标比绝对活性重要

# 配体高效性 LE = -ΔG / 重原子数 ≈ 1.37 × pIC50 / HAC
# 亲脂高效性 LLE = pIC50 - cLogP

# 对比两个「同样是 100 nM」的候选：
#
# 候选 A: pIC50=7.0, MW=320, HAC=23, cLogP=2.5
#   LE  = 1.37 × 7.0 / 23 = 0.42   ← 高效
#   LLE = 7.0 - 2.5 = 4.5
#   → 还有增重与增脂的空间，优化潜力大
#
# 候选 B: pIC50=7.0, MW=520, HAC=37, cLogP=5.2
#   LE  = 1.37 × 7.0 / 37 = 0.26   ← 低效
#   LLE = 7.0 - 5.2 = 1.8          ← 很差
#   → 「预算」已用尽，再优化必然突破性质边界
#
# 结论：A 是好得多的先导，尽管活性相同

def efficiency_metrics(pic50, heavy_atoms, clogp):
    return {
        "LE": 1.37 * pic50 / heavy_atoms,
        "LLE": pic50 - clogp,
        "LELP": clogp / (1.37 * pic50 / heavy_atoms),   # 越小越好
    }

后续优化几乎总是会增加分子量与脂溶性（为了提高活性、选择性）。如果先导阶段就已经又大又油，到候选化合物阶段必然撞上溶解度、代谢、hERG 的墙。

H2L 阶段要做的事

• 建立 SAR：系统探索各取代位点，理解什么重要什么不重要；
• 获取结构信息：共晶结构是这个阶段最有价值的投入，让后续优化从试错变成设计；
• 提升活性到可用水平：通常要提升 10～100 倍；
• 建立初步选择性：至少证明有可利用的选择性来源；
• 初步 ADMET 评估：溶解度、微粒体稳定性、通透性、hERG——发现致命缺陷要趁早；
• 验证细胞活性：生化活性能否转化为细胞活性；
• 确认可合成性：能否快速做出多样的类似物；
• 专利检索：确认有自由实施空间。

常见的决策错误

• 只优化活性，忽略性质。这是最常见也最致命的错误。把 IC50 从 1 μM 做到 1 nM，但分子量涨到 600、cLogP 涨到 6——这样的「先导」在后续阶段几乎必然失败。活性、选择性、性质应该并行优化，不能串行。
• 过早收敛到单一系列：H2L 阶段应保持 2～3 个系列，过早聚焦会在系列失败时无路可退；
• 忽略 SAR 的「异常」：如果某个明明应该提高活性的改动反而降低了，这可能提示结合模式的理解有误——值得深究而非忽略；
• 推迟 ADMET 评估：等到活性优化完才做 ADMET，可能发现整个系列都有致命的代谢问题；
• 不做细胞活性验证：生化活性强但细胞无活性的情况很常见（通透性、外排、蛋白结合）；
• 沉没成本效应：已经投入很多的系列，即使数据不好也舍不得停。应该设定明确的终止标准并严格执行。

Go/No-Go 决策

# 建议在 H2L 开始前就定义清楚终止标准

GO_CRITERIA = {
    "potency": {"target": "IC50 < 500 nM", "weight": "必须"},
    "LE": {"target": "> 0.3", "weight": "必须"},
    "LLE": {"target": "> 4", "weight": "必须"},
    "cell_activity": {"target": "与生化活性在 10 倍以内", "weight": "必须"},
    "selectivity": {"target": "> 10 倍或有优化路径", "weight": "重要"},
    "solubility": {"target": "> 10 μM", "weight": "重要"},
    "microsomal_stability": {"target": "CLint 可接受", "weight": "重要"},
    "hERG": {"target": "> 10 μM 或有优化路径", "weight": "重要"},
    "synthesis": {"target": "≤ 5 步可做类似物", "weight": "重要"},
    "IP": {"target": "有自由度", "weight": "必须"},
}

# 关键：
#   1) 标准在开始前定，不要事后调整以迁就数据
#   2) 「必须」项不达标就停，不要找理由继续
#   3) 定期回顾，避免沉没成本效应
#   4) 停掉一个系列不是失败，是节省资源

计算在这个阶段的作用

• SAR 分析与可视化：R 基团分解、活性悬崖识别、MMP 分析（见 353《R-group Replacement 实战》）；
• 基于结构的设计：有共晶结构后，用对接与自由能计算指导改造（见 336《用 AutoDock Vina 跑 Docking》、201《OpenFE》）；
• ADMET 预测：早期预警（见 334《训练 ADMET 多任务模型》）；
• 多参数优化：综合排序候选（见 415《化合物优先级排序》）；
• 选择性预测：对同源蛋白建模；
• 关键提醒：这个阶段的数据量还很小（几十到几百个分子），模型可靠性有限。计算的作用是提供方向性建议，不是精确预测。

延伸资源

• 上一步：402《Hit Identification》、403《Hit Expansion》；下一步：405《Lead Optimization》；
• MPO：415《化合物优先级排序》；ADMET 见「成药性」模块。