降解剂成药性：突破 Ro5 之外的口服与通透性挑战

PROTAC 等降解剂分子量常远超 500，落在「beyond Ro5」空间，成药性（尤其口服）是大挑战。

主要挑战

• 分子大 → 通透性/口服吸收差
• 溶解度与代谢稳定性
• 高极性表面积影响吸收
• 传统 Ro5/QED 参考价值下降

应对策略

• 利用「分子伪装」（如分子内氢键）改善通透
• 优化 linker 与暴露的极性基团
• 考虑非口服给药
• 用 beyond-Ro5 的经验规则而非 Ro5

延伸资源

• 对照 064《Lipinski 规则》、373《大环化合物》。