在分子生成中加入 QED 约束

QED（Quantitative Estimate of Drug-likeness，Bickerton et al. 2012）把多个理化性质综合成一个 0～1 的分数。它是分子生成中最常用的约束之一，但也是最容易被误用的指标。

QED 的构成

它把八个性质各自映射成「期望度函数」，再取加权几何平均：

性质	理想范围（大致）
分子量 MW	约 300
脂水分配系数 ALOGP	约 2～3
氢键供体 HBD	少
氢键受体 HBA	适中
极性表面积 PSA	适中
可旋转键 ROTB	少
芳环数 AROM	适中
结构警报 ALERTS	无

各期望度函数是从已上市口服药物的性质分布拟合出来的。这就决定了它的适用边界：QED 衡量的是「像不像典型的口服小分子药」，而不是「是不是好药」。

计算

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import QED, Descriptors

for smi in [
    "CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O",                                # 阿司匹林
    "COc1cc2ncnc(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c2cc1OCCCN1CCOCC1",       # 吉非替尼类
    "CC(C)Cc1ccc(cc1)C(C)C(=O)O",                           # 布洛芬
]:
    mol = Chem.MolFromSmiles(smi)
    props = QED.properties(mol)
    print(f"QED={QED.qed(mol):.3f}  MW={props.MW:.0f}  "
          f"ALOGP={props.ALOGP:.2f}  PSA={props.PSA:.0f}  "
          f"HBD={props.HBD}  HBA={props.HBA}  ROTB={props.ROTB}")

# 也可自定义权重
print(QED.qed(mol, w=QED.WEIGHT_MAX))     # 各性质权重不同的变体
print(QED.qed(mol, w=QED.WEIGHT_NONE))    # 等权重

在 REINVENT4 中配置

[[stage.scoring.component]]
[stage.scoring.component.QED]
[[stage.scoring.component.QED.endpoint]]
name = "QED"
weight = 0.6
# QED 本身已是 0~1，通常不需要 transform

# 若想强调高 QED，可加 sigmoid
# transform.type = "sigmoid"
# transform.low = 0.4
# transform.high = 0.8
# transform.k = 0.5

为什么不该过度依赖 QED

它是「典型性」而非「优质性」的度量。QED 高只说明这个分子的性质分布接近已上市口服药的中位数。很多成功药物的 QED 并不高——大环化合物、天然产物衍生物、肽类、共价抑制剂、PROTAC 都会得到低 QED，但它们是完全合法的药物模态。
会系统性压制创新：把 QED 权重设得很高，模型会收敛到「平庸的典型小分子」，恰恰排除了新模态的探索空间。
与活性无关：QED 完全不看分子能否结合靶点。一个 QED = 0.95 但毫无活性的分子没有任何价值。
不适用于非口服给药：静脉给药、吸入给药、局部给药的分子，性质要求与口服完全不同。
各性质的权重是经验的：QED 的权重来自对已有药物的拟合，不代表因果关系。

更合理的用法

# 用法一：作为软约束而非主目标
# 权重设低（0.3~0.6），主要目标应该是活性与选择性

# 用法二：只作为下界过滤，不追求最大化
[[stage.scoring.component.QED.endpoint]]
name = "QED_floor"
weight = 0.5
transform.type = "sigmoid"
transform.low = 0.3        # 低于 0.3 惩罚
transform.high = 0.5       # 超过 0.5 就够了，不再加分
transform.k = 1.0
# 这样模型只需保证「不太离谱」，不会为了刷 QED 牺牲其它目标

# 用法三：换成更贴合项目的自定义性质约束
# 与其用 QED 这个综合指标，不如直接约束项目关心的性质：
#   - 中枢神经系统药物 → 用 CNS MPO 而非 QED
#   - 需要口服暴露 → 单独约束 TPSA、HBD、MW
#   - 抗菌药物 → 革兰阴性菌渗透规则与常规类药规则不同

项目特异的 MPO 更有价值

import numpy as np

def desirability(value, low, high, direction="range"):
    """把性质值映射到 0~1，用平滑函数"""
    if direction == "range":
        center, width = (low + high) / 2, max((high - low) / 2, 1e-9)
        return float(np.exp(-((value - center) / width) ** 2))
    if direction == "lower":
        return float(1 / (1 + np.exp((value - high) / (0.1 * abs(high) + 1e-9))))
    return float(1 / (1 + np.exp(-(value - low) / (0.1 * abs(low) + 1e-9))))

def custom_mpo(mol, criteria, weights):
    """按项目需求自定义的多参数评分"""
    scores = []
    for name, (fn, lo, hi, direc) in criteria.items():
        d = desirability(fn(mol), lo, hi, direc)
        scores.append(d ** weights[name])
    return float(np.prod(scores) ** (1 / sum(weights.values())))

# 例：一个针对口服中枢神经系统药物的自定义 MPO
from rdkit.Chem import Descriptors, Crippen
criteria = {
    "MW":    (Descriptors.MolWt,        250, 400, "range"),
    "cLogP": (Crippen.MolLogP,          1.0, 3.5, "range"),
    "TPSA":  (Descriptors.TPSA,          40,  90, "range"),
    "HBD":   (Descriptors.NumHDonors,     0,   2, "lower"),
}
weights = {"MW": 1.0, "cLogP": 1.5, "TPSA": 1.5, "HBD": 1.0}
print(custom_mpo(mol, criteria, weights))

这比 QED 更有价值：QED 是「通用的典型性」，而自定义 MPO 反映的是「你这个项目真正需要什么」。

常见坑与提示

QED 衡量「像不像典型口服小分子」，不等于「是不是好药」；
权重设太高会压制创新，把模型逼向平庸的典型分子；
用作下界过滤（超过 0.5 不再加分）比追求最大化更合理；
项目特异的自定义 MPO 通常比通用 QED 更有指导价值。

延伸资源

生成平台：347《用 REINVENT4 生成新分子》、221《REINVENT4》；其它约束：348《在分子生成中加入 SA Score 约束》、350《在分子生成中加入 ADMET 约束》、351《在分子生成中加入 Docking Score 约束》；
类药性规则与 MPO 见「成药性」模块。