用 DiffDock 预测 Docking Pose：深度学习对接实战

DiffDock（见 184《DiffDock》）的独特能力是盲对接：不需要事先知道口袋在哪，模型直接在整个蛋白上采样结合姿势。这在口袋未知或存在多个候选口袋时很有价值。

部署

git clone https://github.com/gcorso/DiffDock.git
cd DiffDock
mamba env create -f environment.yml
conda activate diffdock

# 单个复合物
python -m inference --config default_inference_args.yaml \
  --protein_path receptor.pdb \
  --ligand "COc1cc2ncnc(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c2cc1OCCCN1CCOCC1" \
  --out_dir results/

# 批量：用 CSV 传入
# input.csv
complex_name,protein_path,ligand_description,protein_sequence
lig1,receptor.pdb,CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O,
lig2,receptor.pdb,COc1ccc2nc(N)sc2c1,

python -m inference --config default_inference_args.yaml \
  --protein_ligand_csv input.csv --out_dir results/

需要 GPU（推荐 ≥16 GB 显存），依赖 torch-geometric、e3nn。首次运行会下载预训练权重。

关键参数

参数	含义	建议
samples_per_complex	采样姿势数	10～40；越多越可能采到正确姿势
inference_steps	扩散去噪步数	默认 20 通常够用
--no_final_step_noise	末步去噪声	开启通常更稳
actual_steps	实际执行步数	可略小于 inference_steps

置信度的正确读法

import glob, re, os
import pandas as pd

# 输出文件名形如 rank1_confidence-0.42.sdf
rows = []
for f in glob.glob("results/*/rank*_confidence*.sdf"):
    m = re.search(r"rank(\d+)_confidence(-?[\d.]+)\.sdf", os.path.basename(f))
    if m:
        rows.append({"complex": os.path.basename(os.path.dirname(f)),
                     "rank": int(m.group(1)),
                     "confidence": float(m.group(2)),
                     "path": f})

df = pd.DataFrame(rows).sort_values(["complex", "rank"])
print(df.head(10))

置信度	解读	建议
> 0	较可信	值得进入下一步分析
−1.5 ～ 0	不确定	需交叉验证
< −1.5	低可信	基本不应采纳

置信度不是亲和力。它只回答「这个姿势像不像真的」，完全不回答「这个分子结合得强不强」。用它做虚拟筛选排序是常见误用——DiffDock 不适合用来排序化合物活性。

必做的验证流程

# 1) 物理有效性检查 —— 这一步对 DiffDock 尤其重要
from posebusters import PoseBusters

buster = PoseBusters(config="dock")
results = buster.bust(df["path"].tolist(), None, "receptor.pdb")

pass_rate = results.all(axis=1).mean()
print(f"通过物理检查的姿势比例: {pass_rate:.1%}")

# 独立评测发现，DiffDock 生成的姿势中
# 相当比例存在键长键角畸变或与蛋白空间冲突。
# 不做这一步就直接分析，很可能建立在错误结构上。

failed_checks = results.columns[~results.all()].tolist()
print("常见失败项:", failed_checks[:5])

# 2) 与传统对接交叉验证
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import rdMolAlign

diffdock_pose = Chem.SDMolSupplier("results/lig1/rank1_confidence0.42.sdf")[0]
vina_pose     = Chem.SDMolSupplier("vina_out.sdf")[0]
gnina_pose    = Chem.SDMolSupplier("gnina_out.sdf")[0]

for name, pose in [("Vina", vina_pose), ("GNINA", gnina_pose)]:
    try:
        rmsd = rdMolAlign.CalcRMS(diffdock_pose, pose)
        print(f"DiffDock vs {name}: RMSD = {rmsd:.2f} Å")
    except Exception as e:
        print(f"{name}: 无法比较 ({e})")

# 三条不同原理的方法给出一致姿势 → 可信度大增
# 各说各话 → 该体系的结合模式尚不明确

# 3) 能量最小化，修正物理问题
# 用 OpenMM 在受体固定的情况下最小化配体
# 或用 smina 做局部优化
smina -r receptor.pdb -l diffdock_pose.sdf \
      --minimize --minimize_iters 1000 -o minimized.sdf

独立评测提出的质疑

• 训练集相似性影响大：多项独立工作指出，在 PDBBind 时间划分下 DiffDock 的成功率明显低于原论文数字；对与训练集相似度低的新蛋白，表现下降显著。
• 物理合理性问题：PoseBusters 等检查发现相当比例的姿势通不过基本物理检验。
• apo / 预测结构上更弱：在非共晶结构上成功率比在 holo 结构上低不少，而这恰恰是「没有结构所以要盲对接」的典型处境——这个矛盾需要正视。
• 后续版本有改进：DiffDock-L 等扩大了训练数据并改善泛化，选版本时留意。

务实的定位

• 用它做口袋未知时的探索——这是它相对传统对接的真正优势场景；
• 把姿势当假设而非结论，与 Vina/GNINA 交叉对比；
• 不要用置信度做亲和力排序；
• 选中的姿势做能量最小化或短程 MD，滤掉物理上站不住的结果；
• 如果已知口袋位置，传统对接通常更可靠也更快。

延伸资源

• 工具详解：184《DiffDock》；论文：101《DiffDock 论文精读》；
• 方法对比：346《比较 DiffDock、Vina、GNINA》；对照工具：336《用 AutoDock Vina 跑 Docking》、337《用 GNINA 做 Rescoring》。