Perses：炼金自由能计算工具介绍

Perses 是 Chodera 实验室（MSKCC）基于 OpenMM 开发的炼金自由能计算工具。它与 OpenFE 同属开源自由能生态，但定位不同：OpenFE 面向标准化的生产工作流，Perses 面向方法研究与定制。想改动炼金路径的构造方式、试验新的采样策略，Perses 提供的可改写性更高。

安装

mamba install -c conda-forge perses
python -c "import perses; print(perses.__version__)"

依赖 OpenMM、OpenMMTools、OpenFF Toolkit。需要 GPU。

能算什么

类型	说明
相对结合自由能（RBFE）	两个配体对同一靶点的结合强度差，最常用
相对水合自由能	溶剂化性质，也用作方法验证
蛋白突变自由能	点突变对结合或稳定性的影响
绝对结合自由能	难度更高，收敛更慢

蛋白突变自由能是它相对突出的一块：预测某个残基突变后结合亲和力如何变化，对理解耐药突变、优化抗体亲和力有直接价值。

两种计算范式

• 平衡态方法（HREX）：在多个 λ 窗口做副本交换分子动力学，用 MBAR 估计自由能。收敛稳健，是默认选择。
• 非平衡切换（NEQ）：从平衡采样出发，快速把 λ 从 0 切到 1，记录做功，用 Crooks 涨落定理估计自由能差。优点是天然并行——可以把大量独立的短切换分发到集群，非常适合弹性算力环境。Perses 对这条路线支持得比较好。

from perses.app.relative_setup import RelativeFEPSetup
from perses.annihilation.relative import HybridTopologyFactory

# 构造炼金拓扑：把配体 A 映射到配体 B
setup = RelativeFEPSetup(
    ligand_input="ligands.sdf",
    old_ligand_index=0, new_ligand_index=1,
    protein_pdb_filename="protein.pdb",
    forcefield_files=["amber14/protein.ff14SB.xml", "amber14/tip3p.xml"],
    phases=["complex", "solvent"],
)
# 后续用 HybridTopologyFactory 生成混合体系并跑采样

原子映射是成败关键

炼金计算的核心是把分子 A「变形」成分子 B，这需要先建立两者的原子对应关系（atom mapping）。映射质量直接决定收敛难度：

• 映射的公共部分越大、变化的原子越少，采样越容易收敛；
• 环的开合、骨架跃迁类的大改动映射困难，误差大；
• Perses 提供自动映射，但关键体系一定要人工检查映射是否合理——自动算法有时会给出化学上别扭的对应关系，导致结果不可靠却不报错。

怎么选：Perses 还是 OpenFE

• 常规先导优化的 RBFE：选 OpenFE（见 201《OpenFE》），命令行工作流成熟、网络规划与结果汇总都是现成的。
• 方法研究、定制炼金路径、非平衡切换：选 Perses，可改写性更强。
• 蛋白突变自由能：Perses 支持更直接。
• 两者共享 OpenMM / OpenFF 底座，切换成本不算高，也可以在同一项目里各取所需。

延伸资源

• 对照平台：201《OpenFE》、204《YANK》；
• 模拟引擎：200《OpenMM》；力场：202《OpenFF Toolkit》；
• 自由能方法理论见「结构与模拟」模块。