YANK：结合自由能计算工具介绍

YANK 是较早基于 OpenMM 的炼金自由能计算工具，主要面向绝对结合自由能（ABFE）——直接计算「配体从溶液结合到蛋白」的自由能，而不是两个配体之间的差值。它用 YAML 配置文件描述计算，采用哈密顿量副本交换采样。

安装与配置

mamba install -c conda-forge yank
yank script --yaml=binding.yaml

# binding.yaml 片段
options:
  temperature: 300*kelvin
  pressure: 1*atmosphere
  default_number_of_iterations: 5000
  minimize: yes
systems:
  complex:
    phase1_path: [complex.prmtop, complex.inpcrd]
    phase2_path: [solvent.prmtop, solvent.inpcrd]
    ligand_dsl: resname MOL
protocols:
  absolute-binding:
    complex:
      alchemical_path: auto      # 自动规划 λ 路径

绝对结合自由能为什么难

RBFE 只算两个相似分子的差值，很多误差会相互抵消；ABFE 要把配体完全从口袋里消失掉，路径长得多，因而困难得多：

• 采样量大：配体逐渐消失的过程中，口袋会被水填充、侧链会重排，这些都需要充分采样。通常需要比 RBFE 多数倍的计算量。
• 必须加限制势（restraints）：当配体相互作用被关掉时，它会在盒子里自由漂移，采样发散。所以要用 Boresch 型限制势把它固定在口袋里，最后再解析地扣除限制势的贡献。这一步的正确性对结果影响极大，也是最容易出错的地方。
• 标准态修正：结果要换算到 1 M 标准态，需要正确处理体积项。
• 精度现实：ABFE 的误差通常在 1～2 kcal/mol 甚至更大，明显逊于 RBFE。

什么时候需要 ABFE

场景	该用
同系列类似物排序	RBFE（更准更快）
跨骨架比较，无法建立原子映射	ABFE
片段筛选打分	ABFE（片段间差异大，映射不现实）
需要绝对亲和力数值	ABFE
方法学研究	ABFE

实际项目中，先导优化绝大多数场景用 RBFE 就够了；ABFE 主要出现在无法配对的情形（片段、跨骨架）和方法研究中。

当前状态与替代

YANK 的维护活跃度近年下降，新项目通常不再从它起步。今天做自由能计算的现实选择是：

• RBFE 生产流程：OpenFE（见 201《OpenFE》）；
• 方法定制与突变自由能：Perses（见 203《Perses》）；
• ABFE：可考虑 OpenFE 的相关模块或其它现代实现，YANK 更多作为方法参考与历史实现来读。

不过它的文档对炼金自由能的原理、限制势处理、λ 路径设计讲得比较清楚，作为学习材料仍有价值。

延伸资源

• 对照工具：201《OpenFE》、203《Perses》；模拟引擎：200《OpenMM》；
• 自由能理论与 MM/GBSA 对照见「结构与模拟」模块。