分子胶 Molecular Glue：从偶然发现到理性设计

分子胶（molecular glue）是一类小分子：它们本身对两个蛋白的亲和力可能都很弱，但能诱导或稳定两个蛋白之间的相互作用。在靶向蛋白降解领域，分子胶指的是能让 E3 连接酶「粘上」原本不识别的底物蛋白，从而降解它。

与 PROTAC 的差别

维度	PROTAC	分子胶
分子结构	双功能：两个配体 + 连接子	单一小分子
分子量	700～1100 Da	300～600 Da，接近常规小分子
性质	远超 Ro5，通透性差	可满足类药规则，可口服
作用方式	物理连接两端	改变蛋白表面性质，诱导新界面
设计	相对模块化（换配体、调连接子）	极难理性设计
发现方式	可理性组装	多为偶然发现或表型筛选

分子胶最大的优势是性质：它们是常规大小的小分子，可以有良好的口服生物利用度——这正是 PROTAC 最头疼的问题。代价是发现难度大得多。

经典案例：从偶然到理解

• 沙利度胺（thalidomide）及其类似物：这类免疫调节药物（IMiDs）临床使用多年后，才发现其机制是结合 CRBN（cereblon，CRL4 E3 复合物的底物受体），改变 CRBN 的底物识别表面，使其招募并降解 IKZF1/IKZF3 等锌指转录因子。这是分子胶概念的奠基案例。
• 环孢素、FK506、雷帕霉素：更早的例子——它们结合亲免蛋白后，复合物再去抑制钙调磷酸酶或 mTOR。这是「诱导蛋白-蛋白相互作用」的经典范式。
• 芳基磺酰胺类：被发现能诱导 DCAF15 降解 RBM39，同样是先有活性后知机制。

共同点：几乎都是先发现活性、后阐明机制。这正说明了理性设计分子胶的困难。

为什么难以理性设计

• 需要预测新生的蛋白-蛋白界面：分子胶创造的是原本不存在的相互作用，无法从已有结构推演。
• 协同性难以建模：分子胶对单个蛋白的亲和力可能弱到测不出来，只有在三元复合物中才表现出强结合。常规的结合测定看不到它。
• 「降解组」难以预测：一个分子胶可能降解多个底物（neosubstrate），哪些会被降解无法事先确定，只能靠蛋白组学实测。
• 微小结构改变可能完全改变底物谱：沙利度胺类似物的细微差异会导致降解完全不同的蛋白集合。

当前的发现策略

策略	做法	特点
表型筛选	筛能杀死细胞的化合物，再查机制	不预设机制，但去卷积困难
降解组学筛选	化合物处理后做全蛋白组定量，找被降解的蛋白	直接，但通量受限
已知骨架衍生	在 IMiD 等已知分子胶骨架上做改造	可行性高，但新颖性受限
数据挖掘	从公开数据中找「细胞活性强但无已知靶点」的化合物	见 363《分子胶发现》
结构导向	针对已知 E3 的底物识别表面设计	需要结构，仍属探索
共价分子胶	利用共价结合增强弱相互作用	新兴方向

降解组学筛选：目前最直接的方法

# 实验设计思路
# 1) 化合物处理细胞（多个时间点、多个浓度）
# 2) 定量蛋白组学（TMT 标记 + LC-MS/MS）
# 3) 找出显著下调的蛋白
# 4) 关键对照：
#    - 蛋白酶体抑制剂（MG132/硼替佐米）共处理
#      → 若降解被阻断，确认是蛋白酶体依赖
#    - E1 泛素激活酶抑制剂共处理
#      → 确认是泛素依赖
#    - E3 敲除细胞
#      → 确认依赖哪个 E3
#    - 转录组对照
#      → 排除是转录下调而非蛋白降解

# 最后一条最容易被忽略：蛋白水平下降
# 也可能是转录减少，不一定是降解

计算能做什么

• 三元复合物结构预测：有了候选分子和候选底物，可以尝试用 AF3 类模型或蛋白-蛋白对接预测复合物结构。但这类体系超出常规训练分布，结果需谨慎。
• 底物筛选：给定一个 E3 和一个分子胶，预测哪些蛋白可能成为新底物——目前主要靠结构特征（如是否有暴露的锌指结构域、表面性质是否互补）做粗筛。
• 类似物优化：有了先导分子胶，用常规的 SAR 方法优化——这部分与常规小分子设计相似。
• 数据挖掘：从大规模细胞活性数据中寻找候选（见 363《分子胶发现》）。
• 现实：计算目前主要辅助优化与机制理解，从头发现新分子胶仍高度依赖实验筛选。

延伸资源

• PROTAC 对照：356《PROTAC 是什么》；E3 选择：358《E3 连接酶选择》；
• 发现策略：363《分子胶发现》；三元复合物：359《三元复合物 Ternary Complex》。