抗体结构预测：通用模型与抗体专用模型的差异

抗体的结构预测比一般蛋白特殊：骨架高度保守，变异集中在六个 CDR 环上。这个特点让抗体专用模型有了存在的理由，也决定了预测的难点在哪。

抗体结构的特点

• 框架区（framework）高度保守：免疫球蛋白折叠（β 三明治）在所有抗体中基本一致，预测几乎不会错；
• CDR 环是变异区：六个环（H1、H2、H3、L1、L2、L3）决定抗原结合特异性；
• CDR-H3 最难：长度变化范围大（3～25 残基）、构象多样、没有典型构象分类——它是抗体结构预测的核心难点；
• 其余五个 CDR 有典型构象（canonical structures），可按长度与关键残基分类预测，相对容易。

两条技术路线

	通用模型（AlphaFold、Boltz 等）	抗体专用（IgFold、ABodyBuilder、DeepAb）
训练数据	全 PDB	抗体结构 + 大规模抗体序列
速度	较慢（需 MSA）	秒级（多数免 MSA）
框架区精度	很好	很好
CDR-H3 精度	较好	相当，部分情况更好
抗体-抗原复合物	支持（AF-Multimer、Boltz）	多数不支持
批量处理	成本高	适合大规模
纳米抗体	支持	部分专门优化

关键判断：批量筛选用专用模型（快），最终候选用通用模型（可做复合物）。

抗体专用模型的用法

# IgFold：免 MSA，秒级预测
pip install igfold

from igfold import IgFoldRunner

igfold = IgFoldRunner()
sequences = {
    "H": "EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKG...",
    "L": "DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGT...",
}
igfold.fold(
    "antibody.pdb",
    sequences=sequences,
    do_refine=True,          # 用 OpenMM 精修
    do_renum=True,           # 按 Chothia 编号
)

# 输出的 B-factor 列存放 RMSD 预测值（不确定性）
# CDR-H3 区域通常不确定性最高

# ABodyBuilder2 / ABodyBuilder3
pip install ImmuneBuilder

from ImmuneBuilder import ABodyBuilder2

predictor = ABodyBuilder2()
antibody = predictor.predict(sequences)
antibody.save("antibody_ab2.pdb")

# 也支持纳米抗体与 TCR
from ImmuneBuilder import NanoBodyBuilder2
nb = NanoBodyBuilder2().predict({"H": nanobody_seq})

抗体编号：先做这一步

# 抗体编号系统把序列位置标准化，是所有下游分析的前提
pip install anarci abnumber

from abnumber import Chain

chain = Chain(heavy_seq, scheme="imgt")     # 或 kabat / chothia / aho
print("CDR1:", chain.cdr1_seq)
print("CDR2:", chain.cdr2_seq)
print("CDR3:", chain.cdr3_seq)
print("种系:", chain.find_human_germlines(limit=1))

# 不同编号系统的 CDR 定义不同：
#   Kabat    —— 基于序列变异性
#   Chothia  —— 基于结构环的定义
#   IMGT     —— 统一的免疫遗传学编号，现在最常用
#   AHo      —— 结构比对导向
#
# 报告 CDR 时必须写明用的是哪套编号，否则无法比较

精度水平：合理预期

区域	典型 RMSD	可用性
框架区	< 1.0 Å	可靠
CDR-L1/L2/L3	约 1 Å	可靠
CDR-H1/H2	约 1 Å	可靠
CDR-H3	2～4 Å（长环更差）	需谨慎

CDR-H3 的误差直接影响能否用于抗原结合分析：2～4 Å 的偏差意味着残基级的相互作用判断不可靠。做表位分析或亲和力设计时，必须意识到这个不确定性。

预测结构的用途与边界

• 可以用：评估整体折叠、找暴露的化学不稳定位点（脱酰胺、氧化）、计算表面性质（疏水补丁、电荷分布）、可开发性评估（见 367《抗体可开发性 Developability》）、快速筛选大量变体。
• 需谨慎：抗体-抗原界面的详细分析、基于结构的亲和力优化设计、表位预测——这些都依赖 CDR-H3 的准确性。
• 建议：做界面分析时用 AF-Multimer 或 Boltz 直接预测复合物（见 344《用 Boltz 或 Chai-1 预测蛋白-配体复合物》），而不是先预测抗体再对接。

批量处理流程

# 典型场景：从文库中筛选出上千个候选抗体，需要批量结构分析

from ImmuneBuilder import ABodyBuilder2
import pandas as pd, os

predictor = ABodyBuilder2()
os.makedirs("structures", exist_ok=True)

results = []
for i, row in df.iterrows():
    try:
        ab = predictor.predict({"H": row["heavy"], "L": row["light"]})
        path = f"structures/{row['id']}.pdb"
        ab.save(path)
        results.append({"id": row["id"], "path": path, "ok": True})
    except Exception as e:
        results.append({"id": row["id"], "path": None,
                        "ok": False, "error": str(e)})

# 后续：对每个结构算可开发性指标（见 367）
#      聚集倾向、疏水补丁、电荷不对称性等

延伸资源

• CDR 建模：365《CDR Loop 建模》；复合物预测：344《用 Boltz 或 Chai-1 预测蛋白-配体复合物》、371《抗体-抗原对接与表位预测》；
• 可开发性：367《抗体可开发性 Developability》；工具：192《Boltz》、195《ESMFold》。