降解剂起效的核心是形成靶点-降解剂-E3的三元复合物，并发生有效泛素化。这比「分子结合靶点」复杂得多。
三元复合物的关键
- 需要几何上「productive」的三元构象
- 协同性（cooperativity）影响稳定性
- 不只是两个二元结合的简单叠加
- 泛素转移效率才决定降解
为什么更难
- 二元结合强 ≠ 三元有效
- Hook 效应：浓度过高反而降解下降
- 三元构象难预测、数据稀缺
- 需要专门的三元建模与实验
关键要点
降解剂的「活性」不等于结合强度，而取决于三元复合物与泛素化；这是降解剂设计与 AI 预测的核心难点。
延伸资源
- 对照 360《Linker 设计》、361《AI 预测降解活性》。