AI 预测降解活性：从结构到 DC50 和 Dmax

预测降解剂的 DC50 和 Dmax，是靶向蛋白降解领域最受关注也最困难的计算问题。相比小分子活性预测已相当成熟，降解活性预测目前仍处于早期阶段，有必要说清楚难在哪、能做到什么程度。

四个根本难点

难点	说明
依赖三元复合物	不是简单的分子-蛋白结合，涉及蛋白-蛋白界面与协同性
公开数据稀缺	降解数据总量远少于常规活性数据，且集中在少数靶点
数据口径不一	不同细胞系、不同时间点、不同检测方法的 DC50 不可直接比较
非单调关系	Hook 效应导致钟形剂量曲线，破坏常规回归假设

数据问题：最根本的约束

• 规模小：公开的 PROTAC 降解数据（如 PROTAC-DB）总量在数千条量级，而 ChEMBL 有两千万条活性记录。数据量差三到四个数量级。
• 靶点集中：大量数据集中在 BRD4、AR、ER、BTK 等少数靶点上，跨靶点泛化几乎无从验证。
• 细胞系依赖：同一个降解剂在不同细胞系中的 DC50 可能相差数倍——E3 表达水平、蛋白酶体活性、药物摄取都不同。合并不同细胞系的数据会引入巨大噪声。
• 时间点不统一：4 小时和 24 小时测得的 DC50 不同，很多文献不明确报告。
• 检测方法差异：Western blot、HiBiT、质谱定量的灵敏度与线性范围不同。
• 阴性数据缺失：不起作用的降解剂很少被发表，模型见不到失败案例。

现有的建模做法

# 做法一：把降解剂当普通分子，用常规 QSAR
# 特征：整个 PROTAC 分子的指纹/描述符
# 局限：完全忽略三元复合物机制，只在同一靶点+同一E3 的
#      系列内有一定排序能力，跨系列基本无效

# 做法二：分块特征
# 把 PROTAC 拆成「靶蛋白配体 + 连接子 + E3 配体」三部分
# 分别特征化后拼接
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import rdFingerprintGenerator, DataStructs, Descriptors
import numpy as np

gen = rdFingerprintGenerator.GetMorganGenerator(radius=2, fpSize=1024)

def protac_features(warhead_smi, linker_smi, e3_smi):
    feats = []
    for smi in [warhead_smi, linker_smi, e3_smi]:
        m = Chem.MolFromSmiles(smi)
        arr = np.zeros(1024, dtype=np.uint8)
        if m is not None:
            DataStructs.ConvertToNumpyArray(gen.GetFingerprint(m), arr)
        feats.append(arr)
    # 连接子的额外几何特征 —— 这部分往往最有信息量
    lm = Chem.MolFromSmiles(linker_smi)
    geo = [
        lm.GetNumHeavyAtoms() if lm else 0,
        Descriptors.NumRotatableBonds(lm) if lm else 0,
        Descriptors.MolWt(lm) if lm else 0,
        Descriptors.TPSA(lm) if lm else 0,
    ]
    return np.concatenate(feats + [np.array(geo)])

# 做法三：加入三元复合物的结构特征
# 若能建模三元复合物，可提取界面特征（BSA、接触残基、赖氨酸距离）
# 数据量太小时容易过拟合

# 做法四：分类而非回归
# 「有效降解 vs 无效」比预测精确的 DC50 现实得多

合理的目标设定

目标	可行性
同一靶点+E3 内，对连接子变体排序	有一定可行性
预测「能否降解」的二分类	有一定可行性
预测精确 DC50 数值	目前不现实
跨靶点泛化	目前不现实
从零预测新靶点的降解剂	目前不现实

务实的定位是「在一个项目内部，用模型对下一批连接子变体排优先级」，而不是「预测某个降解剂的活性」。

更有价值的辅助方向

与其硬做活性预测，这些方向的计算辅助更实在：

• 连接子几何筛选：用构象采样排除长度明显不合适的连接子（见 354《Linker Design 实战》、360《PROTAC Linker 设计》）。这不需要活性数据，纯几何计算。
• 三元复合物建模：即使不能定量预测活性，能给出可能的复合物结构就有助于理解 SAR。
• 性质预测：PROTAC 的通透性、溶解度、代谢稳定性预测（见 362《降解剂成药性》）——这些是常规 ADMET 问题，方法相对成熟，且对项目推进同样关键。
• 赖氨酸可及性分析：从结构判断靶蛋白是否有合适的泛素化位点。
• E3 选择建议：基于蛋白表面性质预测哪个 E3 更可能形成有利界面。

评估模型时的纪律

# 降解活性预测的评估必须格外严格

# 1) 划分必须按「连接子系列」而非随机
#    同一系列的连接子变体高度相似，随机划分严重泄漏

# 2) 必须报告数据来源的一致性
#    是否同一细胞系？同一时间点？同一检测方法？

# 3) 必须与朴素基线对比
#    基线：只用连接子长度预测
#    如果模型赢不过「连接子长度」这个单一特征，说明没学到东西

# 4) 小数据集必须多种子 + 报告置信区间
#    几百条数据上，不同划分的结果波动会很大

# 5) 诚实报告适用域
#    模型只在训练涉及的靶点/E3 组合上有效

延伸资源

• 机制：356《PROTAC 是什么》、359《三元复合物 Ternary Complex》、360《PROTAC Linker 设计》；
• 成药性：362《降解剂成药性》；实战：354《Linker Design 实战》。