模块 10
新药模态
TPD、抗体/生物药、多肽、核酸、共价/PPI
- 356 PROTAC 是什么：双功能分子如何招募 E3 连接酶降解靶点 PROTAC 是双功能分子，一端结合靶点、一端招募 E3 连接酶，把靶点标记上泛素送去降解，能「事件驱动」地清除蛋白。 →
- 357 分子胶 Molecular Glue：从偶然发现到理性设计 分子胶是单价小分子，通过诱导/稳定蛋白-蛋白相互作用把靶点「粘」到 E3 等蛋白上，比 PROTAC 更小更像药，但设计极难。 →
- 358 E3 连接酶选择：为什么 CRBN 和 VHL 最常用 人类有数百个 E3 连接酶，但降解剂主要用 CRBN 和 VHL——因为有成熟的小分子配体且机制清楚；扩展 E3 工具箱是前沿。 →
- 359 三元复合物 Ternary Complex：降解剂为什么比抑制剂更难设计 降解要形成「靶点-降解剂-E3」三元复合物并高效泛素化；二元结合好不代表三元有效，还有 hook 效应，所以比抑制剂难设计。 →
- 360 PROTAC Linker 设计：连接子如何影响降解效率 PROTAC 的连接子长度、刚性与连接点强烈影响三元复合物形成与降解效率，是「连接子学(linkerology)」的核心。 →
- 361 AI 预测降解活性：从结构到 DC50 和 Dmax AI 想从结构预测降解活性（DC50/Dmax），但三元复合物机制复杂、数据稀缺，目前仍是开放难题，多作辅助排序。 →
- 362 降解剂成药性：突破 Ro5 之外的口服与通透性挑战 降解剂分子大、超出 Lipinski 规则，口服吸收与通透性是主要挑战；需要 beyond-Ro5 的成药性策略。 →
- 363 分子胶发现：数据库挖掘与 AI 筛选策略 分子胶难以理性设计，更多靠数据库挖掘（如 DepMap 相关性）、表型筛选与 AI 筛选来「发现」候选。 →
- 364 抗体结构预测：通用模型与抗体专用模型的差异 通用结构预测（AlphaFold）对抗体框架区不错，但 CDR（尤其 H3）难；抗体专用模型针对可变区做了优化。 →
- 365 CDR Loop 建模：抗体可变区为什么最难预测 CDR 环（特别是 CDR-H3）长度多变、缺乏模板、构象灵活，是抗体结构预测里最难的部分，直接决定抗原识别。 →
- 366 抗体亲和力成熟：AI 如何加速突变筛选 亲和力成熟是在可变区引入突变以提升结合；AI 用序列/结构模型预测哪些突变有益，缩小实验范围。 →
- 367 抗体可开发性 Developability：聚集、黏度与稳定性预测 可开发性指抗体能否被稳定、高浓度地生产与制剂；聚集、黏度、稳定性与 PTM 风险是关键，需早期预测规避。 →
- 368 免疫原性预测：T 细胞表位识别与去免疫化 治疗性蛋白可能引发免疫反应；通过预测 T 细胞表位（MHC 结合）并做去免疫化突变，降低免疫原性风险。 →
- 369 纳米抗体与单域抗体：小型生物药的设计要点 纳米抗体（单域抗体）只有一个可变域，小、稳定、易表达、能进窄口袋，是介于小分子与常规抗体之间的模态。 →
- 370 de novo 蛋白结合物设计：RFdiffusion 走进生物药 用 RFdiffusion 生成结合物骨架、ProteinMPNN 设计序列，可从头设计结合指定靶点的蛋白，把 AI 蛋白设计带入生物药。 →
- 371 抗体-抗原对接与表位预测 抗体-抗原对接预测结合界面与表位，比小分子对接更难（大柔性界面）；结构预测进步正在改善这一任务。 →
- 372 多肽药物设计：可成药空间与稳定性挑战 多肽介于小分子与蛋白之间，能调控难成药靶点（如 PPI），但稳定性、通透性与口服化是主要挑战。 →
- 373 大环化合物 Macrocycle：跨越类药规则的分子设计 大环通过环化获得刚性与可调通透性，能在 beyond-Ro5 空间调控难成药靶点，是连接小分子与多肽的模态。 →
- 374 多肽通透性与口服化：从结构到递送 多肽口服难在通透性与稳定性；通过 N-甲基化、环化、降低氢键暴露等策略改善通透，或借助递送技术。 →
- 375 反义寡核苷酸 ASO：序列设计与化学修饰 ASO 用反义序列结合 mRNA 调控基因表达；序列设计决定靶向与脱靶，化学修饰（PS、2′-MOE、LNA）决定稳定性与递送。 →
- 376 siRNA 设计：靶向选择与脱靶预测 siRNA 通过 RNAi 沉默基因；设计要选高效靶位、做化学修饰，并预测/规避种子区介导的脱靶。 →
- 377 mRNA 序列优化：密码子、二级结构与稳定性 mRNA 药物/疫苗的表达与稳定性取决于密码子优化、二级结构、UTR 与修饰核苷；AI 用于序列优化。 →
- 378 LNP 递送系统：核酸药物绕不开的瓶颈 核酸自身难进细胞，脂质纳米颗粒（LNP）是主流递送载体；其组成与配方决定递送效率、靶向与安全性。 →
- 379 共价抑制剂设计：弹头选择与可逆性权衡 共价抑制剂用反应性「弹头」与靶点残基成键，能获得高效持久的抑制；弹头反应性与可逆/不可逆是核心权衡。 →
- 380 共价对接 Covalent Docking：如何建模反应性结合 共价对接在常规对接基础上建模配体与靶点残基的成键，需指定反应残基与弹头化学，比非共价对接更复杂。 →
- 381 变构位点发现 Allosteric Site：超越正构口袋 变构位点不在活性中心，却能调控功能；它常带来更好的选择性，但更隐蔽、依赖动态，发现需结合 MD 与 AI。 →
- 382 PPI 抑制剂：蛋白互作界面为什么难成药 蛋白-蛋白互作界面大而平、缺乏深口袋，小分子难结合；需热点、稳定剂、大环/多肽或分子胶等特殊策略。 →
- 383 分子设计中的多模态趋势：小分子之外的统一表征 药物模态从小分子扩展到降解剂、抗体、多肽、核酸；趋势是用统一的表征与生成框架覆盖多模态设计。 →