TDC Genomics Group：基因组任务与药物研发连接

TDC Genomics Benchmark Group 覆盖基因组学相关的预测任务，把「基因层面的操作与效应」纳入机器学习框架。它连接的是药物研发的上游——靶点发现与验证阶段，而不是分子设计阶段。理解这一层，才能看懂 AI 在整条研发链上的分工。

主要任务

任务	预测目标	用途
CRISPROutcome	CRISPR 编辑后的修复结果分布	基因编辑疗法设计
GDSC / CCLE 药敏	细胞系对药物的敏感性	生物标志物、适应症选择
Gene-Disease 关联	基因与疾病的关联强度	靶点优先级
Perturb-seq 类任务	基因扰动后的转录组响应	机制推断

CRISPR 结果预测：最具体的一个

CRISPR-Cas9 切断 DNA 后，细胞用非同源末端连接（NHEJ）等机制修复，产生的插入缺失（indel）不是随机的——修复结果高度依赖切割位点周围的序列。能预测这个分布，对基因编辑疗法很关键：

• 设计 sgRNA：选择能产生高比例移码突变（有效敲除）的位点；
• 避免意外结果：某些位点会产生高比例的框内缺失，蛋白仍有部分功能，敲除失败；
• 预测治疗性编辑的精确度：基因治疗中需要精确的修复结果。

from tdc.single_pred import CRISPROutcome

data = CRISPROutcome(name="Leenay")
split = data.get_split()
# 输入：sgRNA 序列 + 切割位点周边序列
# 输出：修复结果的分布（各类 indel 的频率）
print(split["train"].head())

建模要点：这是序列到分布的任务，输出是概率分布而非单个值，损失函数应用 KL 散度或 Earth Mover’s Distance，而非普通的 MSE。微同源序列（microhomology）是关键特征——修复机制会利用切口两侧的短同源序列，这是预测的物理基础。

药敏预测

# 输入：细胞系的多组学特征 + 药物结构
# 输出：IC50 或 AUC（剂量-响应曲线下面积）

# 关键：划分方式决定问题性质
#   随机划分      → 补全已知矩阵（最容易）
#   cold cell     → 新细胞系，见过的药（预测新患者响应）
#   cold drug     → 新药，见过的细胞系（预测新药敏感谱）
#   cold both     → 最难

和 DTI 一样，随机划分的高分主要来自「记住这个细胞系整体对药物敏感还是耐受」。真正有价值的是 cold 划分下的表现。另外要注意：细胞系响应与患者响应之间存在巨大鸿沟，细胞系模型的预测不能直接外推到临床。

在研发链条中的位置

• 靶点发现：基因-疾病关联、依赖性数据（见 264《DepMap》）帮助确定「打哪个靶点」；
• 靶点验证：CRISPR 敲除实验验证靶点必要性，这一步的设计可用 CRISPR 结果预测优化；
• 生物标志物：药敏数据把「哪类患者会响应」与基因组特征关联起来；
• 适应症拓展：已有药物在不同细胞系背景下的响应，提示新的适应症方向。

这些任务的共同特点是离临床决策更近、但因果链更长。分子层面的预测（如 logP）验证起来快，而「这个靶点是否值得做」的判断需要数年才能验证——这也是为什么这个方向的模型评估格外困难。

使用注意

• 批次效应严重：不同实验室、不同平台的组学数据存在系统性差异。合并数据前必须做批次校正，否则模型学到的是实验室特征。
• 细胞系不等于患者：细胞系经过长期传代，与原发肿瘤的生物学已有相当差异。
• 特征维度远大于样本量：几百个细胞系、几万个基因特征，极易过拟合。必须做严格的特征选择与正则化。
• 因果与相关：组学关联绝大多数是相关性。要建立因果性，需要扰动实验（CRISPR 筛选）或遗传学证据（孟德尔随机化）。

延伸资源

• 工具箱：173《TDC》；依赖性数据：264《DepMap》、265《CCLE》；
• 药敏数据：266《GDSC》；靶点证据：249《Open Targets Platform》、250《Open Targets Genetics》。