Reactome：通路数据库在机制研究中的用途

Reactome 是人工审编的生物通路数据库，由领域专家撰写、同行评审。它与自动汇总类资源的根本差别在于建模粒度：Reactome 不是简单地说「A 和 B 在同一通路」，而是把每个生物过程分解成具体的反应——谁催化、底物是什么、产物是什么、在哪个细胞区室、需要什么辅因子。

层级结构

层级	例子
顶层通路	Signal Transduction、Metabolism、Immune System
子通路	Signaling by EGFR
更细子通路	EGFR downregulation
反应	Phosphorylation of EGFR by … at Tyr1068
实体	蛋白、复合物、小分子、修饰形式

「修饰形式」是 Reactome 的一个重要细节：磷酸化的 EGFR 和未磷酸化的 EGFR 被视为不同实体，参与不同反应。这让通路模型能表达真实的信号传导逻辑，而不只是一张连线图。

访问方式

# Content Service API
curl "https://reactome.org/ContentService/data/pathways/low/entity/P00533/9606/allForms"

# 分析服务：通路富集
curl -X POST "https://reactome.org/AnalysisService/identifiers/projection?pageSize=20&page=1" \
  -H "Content-Type: text/plain" \
  --data-binary "EGFR%0AKRAS%0ABRAF%0AMAP2K1%0AMAPK1"

import requests

# 查某蛋白参与的所有通路
r = requests.get(
    "https://reactome.org/ContentService/data/pathways/low/entity/P00533/9606/allForms")
for p in r.json()[:10]:
    print(f"{p['stId']:18s} {p['displayName']}")

# 通路富集分析
genes = "\n".join(["EGFR", "KRAS", "BRAF", "MAP2K1", "MAPK1", "SOS1", "GRB2"])
r = requests.post("https://reactome.org/AnalysisService/identifiers/projection",
                  headers={"Content-Type": "text/plain"}, data=genes)
for p in r.json()["pathways"][:10]:
    e = p["entities"]
    print(f"{p['name'][:50]:50s} p={e['pValue']:.2e} FDR={e['fdr']:.2e}")

Python 也可以用 reactome2py 包封装这些调用。

在药物研发中的用法

• 理解靶点的上下游：抑制这个靶点会阻断什么反应？下游还有哪些旁路可以绕过？旁路的存在往往是耐药的机制基础——MAPK 通路抑制剂的耐药很多就来自旁路激活。
• 寻找联合用药靶点：同一通路的关键节点，或平行通路的节点，是联合治疗的候选。
• 解释组学数据：差异表达基因或蛋白列表跑通路富集，看扰动集中在哪些过程上。
• 评估脱靶影响：靶点参与多个通路时，抑制它会波及哪些其他过程——这是机制性毒性的来源。
• 反应级的机制推断：需要知道具体的酶-底物关系时（如设计激酶抑制剂要知道底物是谁），反应级建模比通路级有用得多。

Reactome 与 KEGG 的分工

维度	Reactome	KEGG（见 261《KEGG》）
建模粒度	反应级，含修饰形式	通路图级
信号通路	更详细	较简略
代谢通路	覆盖较好	经典优势
许可	CC BY 4.0，完全开放	部分内容需许可
物种覆盖	以人为主 + 推断到其他物种	更广
可编程分析	API 与数据模型更适合	接口受限

许可差异在商业环境中很关键：Reactome 采用 CC BY 4.0，可自由用于商业用途；KEGG 的部分数据商业使用需要许可。做内部平台集成时，Reactome 是更省心的选择。

使用注意

• 覆盖偏向研究充分的通路：经典信号通路建模详尽，冷门过程可能缺失。
• 缺少定量信息：知道 A 磷酸化 B，但不知道速率常数、化学计量、动态行为。做动力学建模需要另找数据。
• 组织特异性有限：通路是「一般性」的，实际在不同组织中的活跃程度差别很大。
• 富集分析的多重检验：通路间高度重叠（父子通路共享基因），FDR 校正后仍要谨慎解读，避免把同一信号当成多个独立发现。

延伸资源

• 对照资源：261《KEGG》、262《Gene Ontology》、263《MSigDB》；
• 互作网络：258《STRING》、259《BioGRID》；靶点证据：249《Open Targets Platform》。