STRING：蛋白互作网络如何用于靶点分析

STRING 是蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络数据库，覆盖数千个物种、数千万个蛋白。它的特点是把「实验证据」与「计算预测」整合在同一个网络里，并为每条边给出置信度分数。用它做分析时，理解每个分数的来源比看网络图重要得多。

七个证据通道

只有 Experiments 和 Databases 是可靠的直接证据。Textmining 通道贡献了大量的边，但它只反映两个蛋白在文献中被一起提到过——包括「A 与 B 无关」这类否定陈述。做严肃分析时应该在设置里关闭 textmining，或只保留实验证据。

置信度阈值

• 0.150（低）：噪声很多，不建议用于分析；
• 0.400（中）：默认值，适合探索但仍有不少假阳性；
• 0.700（高）：做定量分析的推荐起点；
• 0.900（最高）：只保留最可靠的边，网络会稀疏很多但可信。

# API 查询（不需要注册）
import requests, pandas as pd

r = requests.post("https://string-db.org/api/tsv/network", data={
    "identifiers": "%0d".join(["EGFR", "KRAS", "BRAF", "MAP2K1", "MAPK1"]),
    "species": 9606,
    "required_score": 700,          # 高置信度
    "network_type": "physical",     # 只要物理互作，不要功能关联
    "caller_identity": "my_analysis",
})
net = pd.read_csv(pd.io.common.StringIO(r.text), sep="\t")
print(net[["preferredName_A", "preferredName_B", "score",
           "escore", "dscore", "tscore"]])
# escore=实验证据  dscore=数据库  tscore=文本挖掘

network_type="physical" 是个关键选项：默认的 functional 网络包含「功能相关但不直接接触」的蛋白对（如同一通路的上下游），而 physical 只保留有物理接触证据的。做 PPI 靶向药物设计时，必须用 physical。

在药物研发中的用法

• 把靶点放进语境：靶点的直接相互作用伙伴是谁？处在通路的哪个位置？这决定了抑制它会波及什么。
• 寻找替代靶点：目标蛋白不可成药时，看它的相互作用伙伴中有没有更好做的。
• PPI 界面靶向：找出关键的蛋白-蛋白相互作用，作为 PPI 抑制剂或分子胶的设计对象（见「新药模态」模块）。
• 脱靶效应推断：结合网络拓扑分析，推断抑制某节点后的下游影响范围。
• 富集分析：STRING 内置功能富集分析，输入一组基因即可看到富集的通路、GO 术语、疾病关联。

网络分析的常见错误

• 把 hub 节点当成好靶点：连接度最高的蛋白往往是最基础的细胞组分（如泛素、HSP90），抑制它们通常毒性很大。高连接度更可能意味着高毒性风险，而非高价值。
• 忽略研究偏倚：被研究得多的蛋白连接数天然更多。网络拓扑很大程度上反映的是研究投入分布，而非真实的生物学中心性。
• 把功能关联当物理互作：默认网络里的边不一定代表两个蛋白会直接接触。设计 PPI 抑制剂前必须确认是物理互作，且最好有结构证据。
• 忽略组织与条件特异性：STRING 网络是跨条件汇总的，实际细胞中很多互作只在特定组织、特定状态下发生。
• 过度解读网络图：漂亮的网络图很有说服力，但视觉印象不等于统计显著。定量结论要有相应的统计检验。

延伸资源

• 实验证据数据库：259《BioGRID》；通路：260《Reactome》、261《KEGG》；
• 靶点证据：249《Open Targets Platform》；PPI 药物见「新药模态」模块。